替吉奧單藥治療老年晚期胃癌的臨床觀察

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 趙青芳 關露露 別良玉 朱彩華 馬一杰 陳小兵

鄭州大學附屬腫瘤醫院消化內科二病區，河南鄭州450003

替吉奧單藥治療老年晚期胃癌的臨床觀察

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 趙青芳 關露露 別良玉 朱彩華 馬一杰 陳小兵▲

鄭州大學附屬腫瘤醫院消化內科二病區，河南鄭州450003

目的探討替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的近期臨床療效及不良反應。方法選取120例老年晚期胃癌患者，隨機分為替吉奧組和對照組，每組各60例。替吉奧組患者給予替吉奧膠囊40～60 mg，2次/d，第1～14天，休息7 d，即每21天一個周期，至少完成2個周期，每2個周期評估1次療效；對照組患者給予奧沙利鉑130mg/m2，泵入2 h，第1天，替吉奧膠囊按照80 mg/（m2·d），分2次，第1～14天，休息7 d，即每21天一個周期，至少完成2個周期評估療效。不良反應處理同替吉奧組。按RECIST 1.1標準評價客觀療效，按WHO標準評價不良反應。結果替吉奧組中CR 0例，PR 16例，客觀有效率26.67%；對照組中CR 0例，PR 20例，客觀有效率33.33%。兩組有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組化療不良反應主要包括：血液學毒性、惡心嘔吐、周圍神經毒性。血液學毒性方面：替吉奧組患者的白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白減少發生率（分別為：46.67%、16.67%、26.67%）均低于對照組（分別為：80.00%、43.33%、56.67%），差異有統計學意義（P＜0.05）。惡心嘔吐、周圍神經毒性方面：替吉奧組發生率（分別為：40.00%、3.33%）低于對照組發生率（分別為：73.33%、36.67%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論單藥口服替吉奧膠囊相較于聯合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌，近期療效肯定，不良反應發生率較低，值得進一步研究應用。

替吉奧；老年；胃腫瘤；藥物治療

胃癌是我國發病率最高的消化道惡性腫瘤之一，有研究報道，最近50年胃癌的死亡率位于所有惡性腫瘤死亡率的第三位，位于消化道惡性腫瘤的第一位，對人類的健康造成了極大的危害，且加重了社會的負擔［1-2］。相關研究表明，不同惡性腫瘤的發生與年齡有一定相關性，對于胃癌來說，年齡越大，胃癌發病率也越高［2］。近年來我國人口年齡逐步老齡化，老年逐步成為胃癌的高發人群，目前胃癌中位發病年齡已接近60歲［3-4］，大多數老年胃癌患者由于癥狀不典型，可能僅表現為輕微腹部不適，未引起足夠重視，導致就診時已處于晚期［5］，失去手術機會。同時有研究表明姑息化療對于延長胃癌患者的生存期、提高生活質量等均能起到積極作用［6-7］，使得姑息化療成為晚期胃癌患者主要的治療手段。而老年胃癌患者多同時伴有并存疾病，體質較差，多不能耐受三藥聯合，因此選擇一個療效確切且毒副反應較小的化療方案成為目前老年晚期胃癌治療研究的一個方向。本研究共納入120例老年晚期胃癌患者，分別給予單藥口服替吉奧膠囊和口服替吉奧膠囊聯合靜脈應用奧沙利鉑方案，對其療效、臨床獲益及不良反應進行探討，為老年晚期胃癌的治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年10月～2014年10月收治的120例老年晚期胃癌患者作為研究對象，男70例，女50例，年齡60～87歲，平均（68.97±0.72）歲。分化程度：低分化90例，中分化30例。病理類型：黏液腺癌88例，乳頭狀腺癌0例，印戒細胞癌28例，管狀細胞癌4例。TNM分期主要為中晚期，其中Ⅲ期16例，Ⅳ期104例。轉移部位：肝轉移28例，腎上腺轉移8例，淋巴結轉移56例，骨轉移12例，其他16例。將120例患者隨機分為兩組：①替吉奧組60例，年齡62～87歲，平均（69.63±1.04）歲；其中，男38例，女22例；Ⅲ期10例，Ⅳ期50例；低分化46例，中分化14例；黏液腺癌42例，印戒細胞癌16例，管狀腺癌2例。②對照組（奧沙利鉑聯合替吉奧）60例，年齡60～83歲，平均（68.30±1.00）歲；其中男32例，女28例；Ⅲ期6例，Ⅳ期54例；低分化44例，中分化16例；黏液腺癌46例，印戒細胞癌12例，管狀腺癌2例。替吉奧組患者給予替吉奧單藥化療，對照組患者給予奧沙利鉑聯合替吉奧化療。兩組患者在性別、年齡、分化程度、病理類型、腫瘤TNM分期等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療前均完善血常規、凝血功能+D-二聚體、肝腎功能+離子四項+血脂、心電圖、胸部、上腹部、下腹部、盆腔平掃加增強CT檢查。入組標準：①年齡60～90歲；②經組織病理學確診胃癌，TNM分期≥Ⅲ期；③觀察指標明確，可經CT檢測病灶大小并評估療效；④預計生存期在3個月以上；⑤均為初始患者或輔助化療半年后復發且既往未使用過口服氟尿嘧啶類藥物及奧沙利鉑；⑥卡氏評分≥60分，無第二原發腫瘤；骨髓儲備和肝功能正常。

1.2 治療方法

1.2.1 替吉奧組給藥方法替吉奧膠囊（愛斯萬，大鵬藥品工業株式公社，國藥準字H20090045，規格25mg）40～60mg（體表面積S＜1.25 m2：40 mg；1.25m2≤S≤1.5 m2：50 mg；S＞1.5m2：60 mg），2次/d，餐后口服，第1～14天，休息7 d，每21天一個周期，完成2個周期以上，每2個周期評估一次化療療效及不良反應。研究過程中給藥量需根據不良反應發生的級別進行調整：Ⅰ度化療不良反應僅需對癥處理，Ⅱ～Ⅳ度不良反應需按標準減量或者終止治療。

1.2.2 對照組給藥方法奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格50 mg）130 mg/m2，泵入2 h，第1天，替吉奧膠囊（愛斯萬，大鵬藥品工業株式公社，國藥準字H20090045，規格25 mg）按照80 mg/（m2·d），分2次，餐后口服，第1～14 d，休息7 d，每21天一個周期，至少完成2個周期。不良反應處理同替吉奧組。

1.2.3 復查指標及相應臨床處理兩組患者均定期復查血常規、肝功能、腎功能、凝血功能，化療期間均予以托烷司瓊止吐、胸腺肽調節免疫力、硫普羅寧護肝，奧沙利鉑應用期間囑患者注意避冷，根據復查血常規結果，必要時予升白細胞、升血小板、改善貧血等藥物。

1.3 療效評價標準及觀察指標

化療開始前均行體格檢查，完善血常規、凝血功能+D-二聚體、肝腎功能+離子四項+血脂、心電圖、CT等輔助檢查，患者所有可測量病灶均在化療前進行基線測量，化療期間每2周期行1次全身CT評估化療療效，并對化療不良反應進行評價。化療療效評價按照RECIST 1.1標準進行，評價包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）［1］。觀察兩組患者化療毒副反應發生率，按照WHO標準將化療不良反應分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件，其中計數資料采用卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組120例患者均可行療效評價。兩組近期療效評價經秩和檢驗（雙側漸進顯著性=0.457，Z=-0.744），提示兩組近期臨床療效差異無統計學意義（雙側漸進顯著性＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.2 不良反應

兩組主要不良反應主要為骨髓抑制，兩組共8例發生Ⅳ度白細胞減低，4例Ⅳ度血小板減低，非血液學毒性中，主要表現為消化道反應、周圍神經毒性、肝功能損傷，不良反應分度主要為Ⅰ～Ⅱ度，只有替吉奧組有2例IV度肝損傷發生。血液學毒性中白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白減少（包括Ⅰ～Ⅳ度）的發生率，替吉奧組分別為：46.67%、16.67%、26.67%，對照組分別為：80.00%、43.33%、56.67%，經非參數秩和檢驗，Z值分別為：-4.164、-3.163、-2.565，P值分別為：＜0.001、0.002、0.010，差異有統計學意義（P均＜0.05）。非血液學毒性中，兩組惡心嘔吐（包括Ⅰ～Ⅳ度）發生率分別為：40.00%、73.33%，經非參數秩和檢驗，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組周圍神經毒性（包括Ⅰ～Ⅳ度）發生率分別為：3.33%、36.67%，經非參數秩和檢驗，兩組差異有統計學意義（Z=-9.278，P＜0.001）。兩組腹瀉、肝損傷（包括Ⅰ～Ⅳ度）發生率，替吉奧組分別為：20.00%、33.33%，對照組分別為：26.67%、53.33%，經非參數秩和檢驗，Z值分別為：-0.712、-1.789，P值分別為：0.476、0.074，差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應比較

3 討論

化療是臨床上治療晚期胃癌的主要手段之一，主要治療目標為改善患者的生活質量，延長生存時間［8］。老年晚期胃癌患者與青壯年晚期胃癌患者相比，多伴有并存疾病，體質較差，化療不良反應的大小是老年晚期胃癌患者能否接受化療的關鍵性因素之一，因此尋找一種療效肯定、毒副作用低的化療方案為臨床亟需。目前臨床治療晚期胃癌的單藥方案主要包括：氟尿嘧啶、順鉑、絲裂霉素等，聯合用藥多用氟尿嘧啶聯合鉑類［9］。近幾年藥物臨床研究迅猛發展，有研究證實很多新的藥物或衍生物如紫杉醇、奧沙利鉑、替吉奧等，對胃癌的治療也有較好的療效［10］。JCOG 9912是比較持續5-FU與伊立替康+順鉑（IP）與單獨口服替吉奧治療進展期或晚期胃癌的3期研究，主要終點是OS。研究結果顯示：晚期胃癌一線替吉奧單藥療效非劣效于5-FU，IP聯合方案不優效于5-FU，但哪種方案為治療“金標準”仍未被證實［11］。

氟尿嘧啶自合成至今已有50余年歷史，目前仍是包括消化系統腫瘤在內的多種惡性腫瘤的基礎治療藥物。氟尿嘧啶進入腫瘤細胞后，可代謝為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5-FUMP），再經兩次連續磷酸化代謝為5-氟尿苷二磷酸（5-FUDP）和5-氟尿苷三磷酸（5-FUTP），5-氟尿苷三磷酸可以干擾細胞合成RNA；同時5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸中間代謝產物5-FdUDP經磷酸化及在胸苷酸合成酶（TS）、還原型葉酸（MeTHF）作用下，通過抑制細胞合成DNA而發揮細胞毒作用［12］。替吉奧是由三種藥物：替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，按照一定比例組成的三代氟尿嘧啶衍生物［13］，三藥混合制劑作用的結果使替吉奧口服后延長了血液和組織中的5-Fu作用時間，同時減輕了消化道反應［14］。日本于1999年批準替吉奧用于治療晚期胃癌，后我國將其引進并逐漸應用于臨床［15］。研究表明，我國胃癌人群接受替吉奧單藥治療的中位總生存時間為8、9個月，日本晚期胃癌化療患者中有80%以上使用替吉奧，治療有效率達44.6%［16］；有研究［17］應用多西他賽聯合替吉奧膠囊治療晚期胃癌，有效率達56.2%；有研究［18］應用伊立替康聯合替吉奧治療晚期胃癌，有效率達62%。一系列臨床試驗顯示替吉奧是晚期胃癌治療的基礎藥物，含替吉奧的聯合化療可以作為晚期胃癌的一線標準化療方案［19］。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，化學名為左旋反式二氨基環己烷草酸鉑，其能夠在短期內靶向作用于細胞DNA并與之形成鏈內、鏈間交聯，從而損傷DNA。與順鉑、卡鉑相比，抗癌作用強，抗癌譜廣，與順鉑無交叉耐藥，不良反應輕［20-21］。奧沙利鉑主要不良反應為蓄積的末梢神經毒性，遇冷后加重，因此輸注奧沙利鉑后要注意避冷［22］。

多項研究均證實化療能夠延長晚期胃癌患者的生存期，但如何找到一種合理的化療方案，既能提高化療療效，同時又具有較小的毒副作用一直是腫瘤界的重要課題［23］。本研究對120例老年晚期胃癌患者進行對比研究，奧沙利鉑與替吉奧聯合用藥，發揮了兩種化療藥物的協同作用，疾病控制率較高，是晚期胃癌患者治療的有效手段，但聯合用藥組的不良反應包括血液學毒性、消化道不良反應、周圍神經毒性及肝功能損傷等的發生率均高于單藥替吉奧組，因此，單藥替吉奧能夠提高患者的化療耐受性和依從性。

綜上所述，在老年晚期胃癌化療中，替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的近期療效與聯合奧沙利鉑無明顯差異，不良反應發生率較低，對于老年晚期胃癌患者中體質差較或不愿接受靜脈化療的患者更為適用，同時單藥替吉奧方案縮短了患者的住院時間，減少了住院費用，口服給藥方式提高了患者的依從性，不良反應較低，改善了生活質量。因此，替吉奧單藥化療作為老年晚期胃癌患者首選治療方案值得進一步推廣應用。但本研究入組樣本量小，隨訪時間較短，療效評價主要驗證近期療效，未統計總生存，最終結論尚需多中心、大樣本隨機對照研究證實。

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Clinical observation of single adm inistration of tegafur gimeracil oteracil potassium in treatment of elderly advanced gastric cancer

FAN Xinxin LV Huifang CHEN Beibei ZHAO Qingfang GUAN Lulu BIE Liangyu ZHU Caihua MA Yijie CHEN Xiaobing
Ward No.2，Department of Gastroenterology，Zhengzhou University Affiliated Tumor Hospital，Zhengzhou 450003，China

Objective To discuss the recent clinical curative effects and adverse reactions of single administration of tegafur gimeracil oteracil potassium in the treatment of elderly advanced gastric cancer.M ethods 120 patientswith elderly advanced gastric cancer were randomly assigned to two groups.60 patients in tegafur gimeracil oteracil potassium group were given 40-60 mg tegafur gimeracil oteracil potassium capsule twice a day.The drug was administered from day 1 to day 14，and stopped for 7 days.Every 21 days were a cycle，and the curative effects were evaluated after at least 2 cycles of treatment.The management of adverse reactions was the same with the tegafur gimeracil oteracil potassium group.Objective curative effectswere evaluated according to RECIST 1.1 standard，and the adverse reactions were evaluated via WHO standard.Results Among 60 patients in the tegafur gimeracil oteracil potassium group，CR was shown in 0 patient，and PR in 16 patients，with the objective effective rate of 26.67%.Among 60 patients in the control group，CR was shown in 0 patient，and PR in 20 patients，，with the objective effective rate of 33.33%.The dif ference of effective rate in both groups was not statistically significant（P＞0.05）.The adverse reactions were mainly hematological toxicities，vomit，nausea and peripheral neurological toxicities.Among the hematological toxicities，the incidence rate of leucopenia，thrombocytopenia and lower hemoglobin in the tegafur gimeracil oteracil potassium group was all lower than those in the control group（46.67%，16.67%，26.67%vs 80.00%，43.33%，56.67%respectively），and the differences were statistically significant（P＜0.05）.The incidence rate of nausea，vomit and peripheral neurological toxicities in the tegafur gimeracil oteracil potassium group was lower than those in the control group（the incidence rate was 40.00%vs 73.33%，3.33%vs 36.67%respectively），and the differenceswere statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Single oral administration of tegafur gimeracil oteracil potassium in the treatment of elderly advanced gastric cancer has exact short-term curative effects，and the incidence rate of adverse reactions are relatively lower compared with oxaliplatin，which isworthy of further study and application.

Tegafur gimeracil oteracil potassium；The elderly；Gastric tumor；Drug treatment

R735.2

B

1673-9701（2016）18-0082-04

2016-04-30）

國家自然科學基金項目（81472714）

▲通訊作者