超聲心動圖監測淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的應用

宋飛艷(綜述)　程蕾蕾△(審校)

(1復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科　上海　200032；2上海市心血管病研究所　上海　200032；

3上海市影像醫學研究所　上海　200032)

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超聲心動圖監測淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的應用

宋飛艷1，2，3(綜述)程蕾蕾1，2，3△(審校)

(1復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科上海200032；2上海市心血管病研究所上海200032；

3上海市影像醫學研究所上海200032)

【摘要】蒽環類藥物顯著提高了淋巴瘤患者的生存率,但其心臟毒性不容忽視。近年來,隨著臨床上對右心室的關注度提高,蒽環類藥物對右心室功能的損害成為研究熱點。目前常用于監測蒽環類藥物心臟毒性的檢查手段有生物學標志物、心電圖、心臟磁共振、心內膜活檢術、超聲心動圖等。本文就上述檢查手段特別是超聲心動圖新技術,如組織多普勒顯像、應變/應變率顯像、斑點追蹤超聲心動圖、實時三維超聲心動圖等，監測淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的應用現狀作一綜述。

【關鍵詞】蒽環類;淋巴瘤;右心室功能障礙;超聲心動圖

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81201095).

在所有男性和女性惡性腫瘤患者中,非霍奇金淋巴瘤分別居于第5位和第6位。蒽環類藥物顯著提高了淋巴瘤患者的長期生存率,據最新統計，非霍奇金淋巴瘤患者的5年存活率達69%[1]。然而,在長期生存者中蒽環類藥物引發的非腫瘤相關性心血管疾病是病殘或死亡的首要病因[2-4]。蒽環類藥物化療后,淋巴瘤患者10年內、20年內、30年內心血管事件的累積發生率分別為0.7%、3.9%、7.3%[2]。應用蒽環類藥物化療的淋巴瘤患者發生充血性心力衰竭的風險增加15倍,發生冠狀動脈疾病的風險增加10倍[3]。蒽環類藥物所致心肌毒性多為亞臨床心肌損害[4],上述統計數字只是冰山一角。因此，早期發現并監測蒽環類藥物的心臟毒性并及時調整治療方案,對改善淋巴瘤患者的生活質量至關重要。

蒽環類藥物對淋巴瘤患者心臟產生整體毒性,但當前國內外研究主要側重于化療后左心室功能的改變。由于右心室解剖結構不對稱、不規則的特殊性,為其功能檢測帶來一定難度。近年來,隨著右心室功能逐步被臨床關注,蒽環類藥物對右心室亞臨床功能的影響成為研究熱點。新涌現出多種檢測手段,特別是無創的超聲心動圖新技術，如組織多普勒顯像 (tissue doppler imaging,TDI)、應變/應變率顯像 (strain and strain rate imaging,S/SR)、斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking echocardio-graphy,STE)、實時三維超聲心動圖(real-time 3-dimensional echocardiography,RT-3DE)等,發展和完善了淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的早期監測。

蒽環類藥物的心臟毒性蒽環類藥物具有抗瘤譜廣、抗瘤作用強、療效確切等特點,代表藥物有柔紅霉素、阿霉素等，臨床多用于血液系統惡性腫瘤、實體腫瘤的聯合化療。化療藥物的心臟毒性可以分為結構受損型和功能下調型,前者多不可逆轉,以蒽環類藥物最為典型[5]。蒽環類藥物心臟毒性的機制尚未完全明確,目前多認為其與細胞凋亡和氧化應激有關[6]。蒽環類藥物的心臟毒性呈顯著的劑量累積效應,按發生時間可分為3類,即急性、早期和晚期心臟毒性。急性毒性一般發生于用藥后1周內,多為自限性,不需要特別處理;早期毒性發生于用藥后1年內,主要源于心肌細胞的損傷,可導致嚴重的心肌收縮功能下降甚至充血性心力衰竭;晚期毒性發生于用藥1年以后,較急性毒性常見,且與劑量累積性高度相關[7];蒽環類藥物心臟毒性的發生時間、嚴重程度及進展過程的個體差異很大,受到年齡、性別、聯合應用其他具有心臟毒性的化療藥物、曾接受過縱隔放射、有基礎性心臟病及心血管疾病等危險因素的影響[4,7]。

監測蒽環類藥物心臟毒性的方法

生物學標志物臨床中常用的心臟血清生物學標志物包括肌酸激酶同工酶 (creatine kinase-MB,CK-MB)、肌鈣蛋白T (troponin-T,cTnT)、肌鈣蛋白I (troponin-I,cTnI)、腦尿鈉肽 (brain natriuretic peptide,BNP),但均缺乏特異性和靈敏性,即使蒽環類藥物劑量達350～480 mg/m2,上述指標仍無顯著變化[8-10],因而不能用于評估蒽環類藥物的早期不良反應。相對于BNP而言,氨基末端腦鈉肽前體 (N-terminal of prohormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)的血漿半衰期更長,在血漿中的存在和分泌具有累積作用,因此敏感性較BNP高,較易反映早期或輕微心臟功能變化,是目前研究的熱點之一。Grover等[10]研究發現血清超敏C反應蛋白 (high sensitivity C reactive protein,hs-CRP)和高敏肌鈣蛋白 (high sensitivity troponin T,hs-TnT)水平變化較NT-proBNP出現早,提示其可早期預測心肌細胞損害。Arslan等[9]研究發現，生長分化因子15 (growth-differentiation factor-15,GDF-15)是評價蒽環類藥物化療后發生心血管事件嚴重程度的指標,并發現GDF-15與左心室舒張功能變化顯著相關。然而,上述生化指標均為反映心肌細胞損傷的非特異性指標,對接受蒽環類藥物化療的淋巴瘤患者早期右心室亞臨床功能減退的監測意義不大。

心電圖心電圖是一種經濟方便的檢查方法,淋巴瘤患者接受蒽環類藥物化療之后,其心臟毒性可表現為竇性心動過速、Q-T間期延長、室上性或室性心動過速。其中,Q-T間期離散度 (QT-dispersion,QT-d)是指12導聯心電圖中最長Q-T間期與最短Q-T間期之差,QT-d增加與蒽環類藥物引起的局灶性或多灶性心肌變性導致心室復極不均一性增加有關。Q-T間期校正值離散度 (QT correction-dispersion,QTc-d)有可能提示早期、小面積的心肌損害[11]。Kocabas等[12]觀察到蒽環類藥物化療后QTc-d顯著增大 (P=0.02),但差異無統計學意義 (P>0.05)。但是,鑒于心電圖指標的特異性較差,無法常規應用于淋巴瘤患者蒽環類藥物化療之后早期右心室亞臨床功能減退的監測。

磁共振磁共振被認為是評價心室功能的“金標準”,有研究顯示23%的乳腺癌患者在接受蒽環類藥物化療4個月后,磁共振心肌顯像檢測到右心室收縮功能下降,右心室射血分數降低10%,治療12個月后右心室射血分數降低34%[10]。但磁共振心肌顯像耗時長、檢查費用昂貴并存在禁忌證,且右心室解剖結構特殊,磁共振難以準確定位,因此不能作為評估右心室功能的首選檢查方法。

心內膜活檢術心內膜活檢術雖被認為是目前評估蒽環類藥物心臟毒性最具敏感性和特異性的方法,并可提供組織學依據,但因其有創性難以被患者接受,并且易受取材部位的影響發生假陰性,不具備臨床常規篩查和監測的可行性。

超聲心動圖超聲心動圖是診斷及監測蒽環類藥物心臟毒性最常用、最有效的方法。目前,除了常規超聲心動圖指標之外,應用TDI、S/SR、STE和RT-3DE等超聲新技術監測蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退已成為國內外研究的熱點之一。

常規超聲心動圖指標

三尖瓣瓣環收縮期位移采用三尖瓣瓣環收縮期位移 (tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)測量三尖瓣瓣環從心室舒張末期到收縮末期的位移,簡單易行,能準確反映右心室縱向收縮功能,且與平均右心室面積變化率有較好的相關性[13]。M型超聲心動圖和TDI均可測得TAPSE。Tanindi等[14]研究顯示,兩兩比較蒽環類藥物化療前 (T1)、化療1個療程后 (T2)、2個療程后 (T3)TAPSE的變化,差異均有顯著統計學意義 (PT1-T2=0.002、PT1-T3<0.001和PT2-T3<0.001)。平均右心室面積變化率也顯著下降 (PT1-T3和PT2-T3均<0.05),且化療2個療程后TAPSE、平均右心室面積變化率的變化與血清NT-proBNP水平有較好的相關性 (r=-20.7,P<0.001;r=-20.62,P<0.001)。但是TAPSE測量時存在一定的角度依賴性,用于評價節段性右心室功能變化的敏感性難以令人滿意。

右心室心肌功能指數右心室心肌功能指數 (right ventricular myocardial performance index,RVMPI)又稱為Tei指數,是綜合評估心臟整體功能的新指標。RVMPI=(右心室等容收縮時間+右心室等容舒張時間) /右心室射血時間×100%。RVMPI受右心室幾何形態、心率及心臟負荷影響較小,并且具有簡便、可重復性好等優點,可定量、可靠地反映右心室收縮和舒張功能。大量研究顯示RVMPI對蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退的監測及判斷有重要價值。Baysal等[15]對比20例兒童蒽環類藥物化療前后的心功能變化,結果顯示,化療結束至少6個月后反映左右心室收縮和舒張功能的常規參數并無明顯差異,但左右心室的心肌功能指數顯著增高。國內一些研究結果也顯示蒽環類藥物化療后左右心室功能指數發生明顯變化[16-17]。Kocabas等[12]也檢測到蒽環類藥物累計計量≤120 mg/m2時RVMPI顯著增高 (P<0.01),并發現右心室等容舒張期延長較左心室更明顯,推斷蒽環類藥物對右心室的毒性作用風險度更高。但RVMPI評價要求患者心率規整,且同樣缺乏針對右心室功能評價的特異性。

超聲心動圖的新技術

組織多普勒顯像(TDI)TDI可檢測心肌運動產生的低速、高振幅頻移信號,是定量分析室壁運動的新技術,常采用脈沖多普勒超聲心動圖和彩色多普勒超聲心動圖兩種成像方式,可測定局部組織運動的位移、峰值速度和加速度,能準確評估右心室局部舒張及收縮功能。相對常規超聲心動圖指標而言,TDI簡便易行,受心臟負荷影響較小,更適用于化療患者的心功能監測。

與正常人比較,化療患者蒽環類藥物累計計量>350 mg/m2時出現右心室心肌舒張早期峰速度[(10.92±2.67)cm/svs. (15.38±2.71)cm/s，P<0.001]和舒張晚期峰速度[(8.87±2.97)cm/svs. (11.66±2.49)cm/s，P<0.004]顯著下降[8]。Kocabas等[12]對比了72例行阿霉素或柔紅霉素化療1周至1年的患者和31例正常兒童,發現右心室收縮功能受損之前可表現為舒張功能減退,且右心室舒張功能的變化發生在左心室舒張功能變化之前。與正常人比較,化療患者蒽環類藥物累計計量≤120 mg/m2時,右心室心肌舒張早期峰速度[(18.7±2.5)cm/svs. (14.9±5.2) cm/s,P<0.001]和舒張早期與舒張晚期峰速度之比(1.6±0.3vs. 1.2±0.8,P<0.001)變化顯著,58%的患者舒張早期與晚期峰速度之比小于1。當蒽環類藥物累計計量>240 mg/m2時右心室心肌收縮期峰速度[(16.7±2.7)cm/svs. (15±2.7)cm/s，P<0.01]明顯降低。相較而言,反映左心室功能的心肌舒張早期與舒張晚期峰速度之比在蒽環類藥物累計計量>240 mg/m2時變化仍不明顯。Tanindi等[14]研究發現，患者化療前 (T1)、化療1個周期后 (T2)、化療2個周期 (T3)后，右心室舒張早期峰速度變化顯著[(16.62±1.72)cm/svs. (16.18±1.68)cm/svs. (13.43±2.63)cm/s,PT1-T2=0.013,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001],收縮期峰速度變化顯著[(11.35±1.85)cm/svs. (11.00±1.82)cm/svs. (10.45±1.75)cm/s,PT1-T2=0.005,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001)],舒張早期與舒張晚期峰速度之比呈顯著變化(1.42±0.16vs. 1.36±0.18vs. 1.11±0.32,PT1-T2=0.013,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001],而舒張晚期峰速度只有在T1與T3之間呈顯著變化[(11.75±1.73)cm/svs. (12.40±1.87)cm/s,PT1-T3=0.003]。Bayram等[18]研究發現，蒽環類藥物累計計量僅為100 mg/m2時即出現右心室心肌收縮期峰速度[(9.4±1.1)cm/svs. (12.1±2.3)cm/s,P<0.001]及舒張早期速度[(14.9±1.7)cm/svs. (16.4±2.1)cm/s,P<0.01]、舒張晚期速度[(7.6±1.7)cm/svs. (10±1.7)cm/s,P<0.001]顯著下降。

應變/應變率顯像(S/SR)應變是指局部心肌的變形,應變率是指單位時間內心肌的應變,反映的是心肌變形的速度。常規用于評估心肌應變和應變率的參數包括整體長軸應變 (global longitudinal strain,GSL)及應變率(GSrL)、整體徑向應變 (global radial strain,GSR)及應變率(GSrR)、整體圓周應變 (global circumferential strain,GSC)及應變率(GSrC)等。研究表明,右心室基底段應變大于左心室,右心室心尖段和中間段的應變和應變率均明顯大于左心室,且右心室心肌應變不受年齡和性別的影響[19]。Yagci-Kupeli等[8]將19例尚無心臟毒性臨床表現的兒童患者 (蒽環類藥物累計計量為350～480 mg/m2)與17例健康兒童對照研究,發現患者組右心室應變收縮峰值及基底段應變率較對照組明顯下降 (P<0.05)。S/SR顯像的時間和空間分辨力都很高,可以精確反映整個心動周期內局部心肌收縮舒張活動,在整體心肌尚未發生變化之前即可早期發現局部心肌損害,對右心室局部和整體功能的評價更加客觀可靠,近年來發展起來的STE可以更加準確分析心肌各節段應變和應變率。

斑點追蹤超聲心動圖(STE)STE是用于左心室應變分析的一種新穎的超聲方法。計算機程序可以連續追蹤目標心肌在心動周期中所處的位置,通過追蹤心肌內超聲回聲斑點的空間運動,反映心肌實時的運動和變形,該技術不受超聲角度的影響。分析軟件可將目標心肌的整個收縮和舒張過程中的應變用曲線描繪出來,可從長軸、環向及徑向3個方向定量心臟功能。

應用STE早期發現淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后左心室亞臨床心臟功能的改變已有報道。Mavinkurve-Groothuis等[20]的研究顯示淋巴瘤患者接受蒽環類藥物化療前、化療10周后、化療1年后,所有二維心肌應變的參數均下降,其中GSrL、GSR、GSC顯著下降[GSrL: (-1.44±0.3)L/svs. (-1.32±0.3)L/svs. (-1.2±0.4)L/s,P=0.03;GSR:66.8%±12%vs. 53.5%±13%vs. 55.2%±16%,P=0.004;GSC:-19.4%±4.3%vs. -17.1%±3.7%vs. -16.9%±3.1%,P=0.01],并且心肌長軸、徑向、環向應變達峰時間增加(GSL達峰時間:43%±8%vs. 51%±6%vs. 48%±8%,P<0.000 1;GSR達峰時間:45%±8%vs. 53%±8%vs. 52%±8%,P<0.000 1;GSC達峰時間:43%±8%vs. 50%±7%vs. 48%±7%,P<0.000 1)。與對照組比較,化療1年后淋巴瘤患者除GSR外所有心肌應變參數均顯著下降[GSL:-20.9%±1.3%vs. -16.7%±5.2%,P<0.000 1;GSrL: (-1.3±0.1)L/svs. (-1.20±0.4)L/s,P<0.01;GSrR: (3.4±0.4)L/svs. (2.3±0.6)L/s,P<0.000 1;GSC:-22.5%±2.1%vs. -16.9%±3.1%,P<0.000 1;GSrC: (1.9±0.2)L/svs. (-1.5±0.2)L/s,P<0.000 1]。心肌長軸、徑向、環向應變達峰時間顯著增加(GSL達峰時間:43%±3%vs. 48%±8%,P<0.000 1;GSR達峰時間:42%±4%vs. 52%±8%,P<0.000 1;GSC達峰時間:43%±4%vs. 48%±7%,P<0.000 1)。STE所測的右心室游離壁峰值應變可以作為監測肺動脈壓力的新指標[21-22]。應用STE測量三尖瓣環位移和右心室長軸縮短率能更準確地反映右心室整體收縮功能[23]。隨著超聲技術的不斷創新,STE逐步向三維方向發展。三維斑點追蹤超聲心動圖是在立體空間內而非平面上追蹤斑點的運動,可以測量各個方向上的心肌應變,較二維斑點追蹤超聲心動圖能更真實地反映心肌的變形和運動[24]。目前應用STE評價淋巴瘤患者蒽環類藥物化療后右心室功能減退方面的研究較少,有待于進一步探索實踐。

實時三維超聲心動圖(RT-3DE)RT-3DE是近年來超聲醫學發展的新技術,可實時采集和同步顯示立體圖像,其耗時少、可重復性高且不依賴于幾何學假設,對解剖形態不規則的右心室優勢顯著。大量動物實驗及臨床研究表明RT-3DE可準確評價右心室局部及整體收縮功能[25-27],并與磁共振所測的右心室舒張末期容量 (end-diastolic volume,EDV)、收縮末期容量 (end-systolic volume,ESV)、每搏輸出量 (stroke volume,SV)、射血分數 (ejection fractions,EF)具有較好的相關性 (rEDV=0.811,rESV=0.837,rSV=0.818,rEF=0.701),與單光子發射計算機斷層掃描儀測得的右心室EDV、ESV、SV也具有較好的相關性 (rEDV=0.811,rESV=0.837,rSV=0.818)[28]。Khouri等[29]應用RT-3DE監測接受蒽環類藥物化療的乳腺癌患者,發現與對照組比較右心室EF顯著下降 (55%±4%vs. 59%±5%,P=0.005)。與正常人相比,RT-3DE測得肺動脈高壓患者的右心室EDV、ESV、EF均變化顯著,且與MRI檢測值高度相關,據此認為RT-3DE可以準確簡便地測量右心室的容積[30]。因此RT-3DE有望成為早期、準確、全面監測蒽環類藥物化療右心室亞臨床功能減退的新方法。

綜上所述,在眾多評估右心室功能的方法中,超聲心動圖最為簡單易行且經濟實用。隨著超聲新技術的不斷成熟,超聲影像在早期監測蒽環類藥物化療后右心室亞臨床功能減退方面的應用價值日益突顯。由于上述研究樣本量均偏小,且涉及的藥物種類及劑量、隨訪時間、研究方法不同，研究結果難以相互比較。今后應開展大規模多中心協作研究,尋找兼具敏感性和特異性的指標來早期監測蒽環類藥物的心臟毒性,使更多淋巴瘤患者受益。

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上海市科學技術委員會科研計劃項目 (14441902502)

上海市科學技術委員會資助項目(12JC1402100)

Application of echocardiography for subclinical dysfunction of right ventricle induced by anthracycline in patients with lymphoma

SONG Fei-yan1，2，3, CHENG Lei-lei1，2，3△

(1DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofCardiovascularDisease,Shanghai200032,China;3ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

【Abstract】Anthracycline provides considerable therapeutic benefit in most patients with lymphoma.However,the cardiotoxicity of anthracycline in these patients cannot be ignored.In recent years,with the right ventricular function being given attention gradually,subclinical dysfunction of right ventricle induced by anthracycline has attracted worldwide attention.This review was concentrated on various methods of detecting the subclinical cardiotoxicity of anthracycline on right ventricle in patients with lymphoma,such as biological markers,electrocardiogram,cardiac magnetic resonance,endocardial biopsy and echocardiography.The novel echocardiographic technique including tissue Doppler imaging,strain and strain rate imaging,speckle tracking echocardiography and real-time 3-dimensional echocardiography were involved in detail.

【Key words】anthracyclines;lymphoma;right ventricular dysfunction;echocardiography

(收稿日期:2015-04-14;編輯:段佳)

【中圖分類號】R445

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.019

國家自然科學基金 (81201095)

△Corresponding authorE-mail:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn