三黃煎劑干預化療期乳腺癌患者血液和心臟毒性的療效

樂音子　卞衛和　姚　昶　顏　帥　徐華明

(蘇州市中醫醫院，江蘇　蘇州　215009)

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·腫瘤·

三黃煎劑干預化療期乳腺癌患者血液和心臟毒性的療效

樂音子卞衛和1姚昶1顏帥徐華明

(蘇州市中醫醫院，江蘇蘇州215009)

〔摘要〕目的觀察紅黃煎劑對化療期乳腺癌患者心臟及血液毒性的臨床療效和作用機制。方法入選60例分別來自蘇州市中醫院、江蘇省中醫院和鹽城市中醫院的乳腺癌患者，隨機分為三黃煎劑組與對照組，每組30例。對照組在術后行單純化療；三黃煎劑組在單純化療的基礎上在化療前1 d至化療后14 d服用中藥；兩組于化療前1 d、化療第4、7、14天測定血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量、血液流變學及心肌酶譜，同時評價患者血液及心臟毒性積分、應激狀態臨床癥狀積分。結果三黃煎劑組患者化療第4天血清MDA水平較對照組下降，而SOD含量上升(均P<0.05)；與對照組和化療前相比，三黃煎劑組化療第7、14天血清MDA水平明顯低于對照組，SOD含量明顯高于對照組(均P<0.05)；化療第4天起血液流變學、心肌酶指標較治療前顯著下降，且明顯優于對照組(P<0.05)；化療第4、7、14天治療組血液、心臟毒性積分及應激癥狀積分較對照組均明顯降低(均P<0.05)。結論三黃煎劑可通過降低血清MDA水平，升高SOD含量，改善化療期乳腺癌患者血液流變學、心肌酶以及化療藥物對心臟與血液的毒性作用。

〔關鍵詞〕三黃煎劑；乳腺癌；心臟毒性；氧化應激

化療期乳腺癌患者機體處于相對較高的氧化應激反應狀態，遭受過氧化損傷，出現心臟毒性反應及各種并發癥〔1~3〕，已成為醫學研究的重點，并且目前尚無理想治療手段。中醫藥在改善化療期乳腺癌患者心臟毒性方面具有顯著優勢〔4~6〕。本課題組前期研究表明三黃煎劑可明顯降低乳腺癌術后病人血清VEGF水平，同時改善圍術期患者焦慮、納差和睡眠障礙等應激癥狀，對降低復發轉移概率有積極意義〔7〕。本研究基于前期研究基礎，觀察化療期乳腺癌患者血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等氧化應激指標，并評價三黃煎劑對應激狀態臨床癥狀的影響和血液及心臟毒性反應的保護作用。

1臨床資料

1.1一般資料納入本研究的患者均來源于2013年11月至2015年4月蘇州市中醫醫院、鹽城市中醫院和江蘇省中醫院住院治療的化療期乳腺癌患者，遵循隨機、平行、對照的臨床分組原則將60例符合本項臨床研究的患者隨機分為對照組和三黃煎劑組。對照組30例，年齡19~70歲，平均(49.53±8.78)歲；病程(5.34±1.97)年。三黃煎劑組30例，年齡20~70歲，平均(49.34±8.67)歲，病程(5.08±2.41)年。兩組患者性別、原發腫瘤的大小、病理分型和TNM分期分布t檢驗均無顯著差異，均P>0.05，具有可比性。本臨床研究得到患者本人知情同意和醫院倫理委員會批準。

1.2診斷及納入標準①參照國家中醫藥管理局制定的《中醫病癥診斷療效標準》，結合中國中醫藥出版社的《中醫外科學》第7版教材有關內容制定；辨證為心氣虛血瘀癥；主要臨床表現：頭暈乏力、神情萎軟、面色少華、自汗氣短、心悸胸痛、舌質淡紫或有瘀斑、脈弱而澀；②西醫診斷標準〔參照2013年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會制定的《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2013版)》制定〕；乳房X線攝片、B超、乳頭分泌物細胞涂片、針吸細胞學檢查和活組織切片檢查等協助確診和鑒別診斷；③乳腺癌TNM分期：參照2010年美國癌癥聯合委員會發表的第7版《AJCC乳腺癌分期》TNM分期標準；④年齡18~70歲者；⑤術后、化療期間未出現影響臨床研究并發癥；⑥愿意配合臨床醫師治療和觀察，并簽訂知情同意書者。

1.3排除標準①凡不符合診斷及納入標準者；②年齡<18歲或>70歲的患者；③合并其他疾病如心血管、泌尿、造血等疾病或有嚴重心、肝、腎疾病者；④有各疾病化療禁忌者及妊娠婦女；⑤對本臨床試驗用藥過敏者；⑥精神病患者。

1.4終止標準①中斷服用中藥煎劑者；②納入試驗對象后發生嚴重不良事件或并發癥者。

1.5方法①治療用藥：FEC方案(江蘇恒瑞醫藥生產CTX 500 mg/m2d1；浙江海正藥業有限公司生產表柔比星60 mg/m2，d1；天津金耀氨基酸生產5-FU 500 mg/m2，d1)，靜脈滴注,21 d為1周期；EC方案(CTX：600 mg/m2，d1，表柔比星75 mg/m2，d1)，靜脈滴注，21 d為1個周期。三黃煎劑的組成：生黃芪30 g、制大黃10 g、姜黃10 g。三黃煎劑的制備：統一由江蘇省中醫院中成藥制劑室按照前期制備工藝將黃芪、制大黃、姜黃按30 g、10 g、10 g水煎濃縮，冷卻后去除沉淀，取上清液，再定容至100 ml，裝入100 ml不透明包裝袋中，需要時吸管插入口服。②治療方案：對照組為單純化療及基礎治療。三黃煎劑組：化療第1天至化療后第14天服用中藥紅黃煎劑每袋100 ml，2次/d，其余治療同對照組。

1.6觀察實驗室檢查指標分別于化療前1 d、化療后第4、7、14天清晨抽取患者靜脈血液15 ml，送檢驗科離心取上清液20 μl，采用日本島津分光光度計儀，按操作指示測定，于550 nm處讀取光度值(OD值)，根據標準曲線，得出待測樣品中MDA、SOD的含量；同時各取5 ml測定治療前后血液流變學指標的變化和心肌酶指標的變化。

1.7對血液及心臟毒性反應的保護作用于化療前與化療后第4、7、14天按WHO化療方案急性及亞急性毒性分級標準各評價一次，根據評價量表將對入試者進行血常規、血液流變學、心電圖、心臟彩超及心肌酶譜等測定和記錄。按WHO化療方案急性及亞急性反應分度標準分為：0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，分別記為0分、1分、2分、3分、4分，不良反應隨時記錄。

1.8應激狀態臨床癥狀積分評價采用評價患者生活質量的SF-36量表〔8〕，結合化療期乳腺癌期應激癥狀表現制定積分量表。于化療前與化療后第4、7、14天按此表進行評價。

1.9統計學處理采用SPSS18.0軟件，計量資料組內比較(方差齊者)采用配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料采用非參數獨立樣本秩和檢驗。

2結果

2.1三黃煎劑對化療期乳腺癌患者血清MDA、SOD水平的影響化療前兩組患者血清MDA及SOD含量，無明顯統計學差異；化療后第4天，與化療前相比三黃煎劑組MDA出現下降趨勢(P<0.05)，而SOD含量逐步上升，但與對照組相比尚無統計學意義；至化療后第7、14天時，與對照組相比，三黃煎劑組MDA、SOD含量均具有統計學差異(P<0.05)；與化療前相比，三黃煎劑組血清MDA水平隨時間推移明顯降低(P<0.05)，而血清SOD水平逐漸升高(P<0.05)，見表1。

表1　三黃煎劑干預化療期乳腺癌患者血清MDA、

與對照組比較：1)P<0.05；與化療前比較：2)P<0.05；下表同

2.2三黃煎劑干預化療期乳腺癌患者心肌酶指標的變化化療前兩組患者血液流變學無統計學差異(P>0.05)；化療后第4天起，三黃煎劑組患者血漿黏度及血沉方程K值指標優于對照組(P<0.05)；至化療后第7、14天，無論與對照組相比還與化療前比較，三黃煎劑組血漿黏度、全血黏度及血沉方程K值都具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

2.3三黃煎劑干預化療期乳腺癌患者心肌酶指標的變化化療期間三黃煎劑組僅有1例患者出現LDH及α-HBDH升高，1例僅LDH升高。對照組3例患者出現LDH、α-HBDH升高，2例LDH及α-HBDH、CK-MB升高。自化療后第4天起，三黃煎劑組患者心肌酶較對照組明顯下降(P<0.05)，至化療后第7天、14天與對照組和化療前比較均有顯著差異(P<0.05)。見表3。

表2　兩組化療期乳腺癌患者血液流變學指標比較±s,n=30)

表3　兩組化療期乳腺癌患者心肌酶譜比較±s,n=30)

2.4三黃煎劑對化療期乳腺癌患者應激癥狀積分的影響化療前兩組患者的應激癥狀評分經過t檢驗無統計學差異，具有可比性。化療后第4天起，三黃煎劑組患者在精神狀態、睡眠質量等方面均較前明顯改善；化療后第7 天，三黃煎劑組患者僅偶有煩惱，而對照組患者乏力及情緒焦慮較明顯，與化療前表現相似。至化療后第14天，三黃煎劑組積分較化療前明顯降低，且明顯優于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5三黃煎劑對化療期乳腺癌患者血液及心臟毒性反應的影響化療前兩組患者的血液及心臟毒性積分經統計學檢驗，具有可比性。化療后第4天，與化療前相比，三黃煎劑組和對照組血液及心臟毒性評分略顯增加，可化療后第4天與對照組相比，三黃煎劑組評分明顯下降(P=0.031)；化療后第7天、14天，與對照組相比，三黃煎劑組血液及心臟毒性評分呈遞減趨勢，尤其是在化療后14 d三黃煎劑組接近化療前水平(P=0.011<0.05)。見表5。

表4　兩組化療期乳腺癌患者應激癥狀積分的比較±s)

表5　兩組患者血液及心臟毒性反應的比較±s)

3討論

隨著現代醫學發展和創新，越來越多的專家和學者認同乳腺癌患者術后須進行放化療、內分泌治療、分子靶向治療以及中醫藥協同治療，以降低術后復發轉移風險、提高乳腺癌患者生存率。但多種化療藥物(如蒽環類、分子靶向類等)均可誘導心肌細胞凋亡造成心臟毒性〔9~11〕，并隨化療進程的進展出現劑量性累積性心臟毒性〔12,13〕。化療期乳腺癌患者由于歷經手術、化療藥物等多種因素的刺激，通過線粒體、血管內皮細胞等多種途徑產生大量活性氧或氧自由基，使得化療期乳腺癌病人處于相對較高的氧化應激反應狀態，使機體進一步受到過氧化損傷，產生各種并發癥及炎癥反應。Kobayashi等〔14〕研究發現癌細胞在氧化應激狀態之下轉移的發生率更大。

目前國內外針對乳腺癌化療期氧化應激反應的研究報道較少。氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，引起組織損傷。MDA為體內脂質過氧化的代表產物之一，能間接反映細胞損傷的程度；SOD可清除超氧陰離子自由基保護細胞免受損傷，二者常作為反映機體氧化應激狀態的代表性指標〔15〕。基于乳腺癌患者化療期臨床表現，辨證多屬氣虛血瘀，故治療上應補氣以攝血生血、活血以化內停之瘀血，選用江蘇省中醫院乳腺病科臨床經驗方三黃煎劑。方中重用黃芪以補氣攝血生血，改善化療期病人的氣虛癥狀；制大黃活血祛瘀，有緩下積滯、不傷正氣之功；姜黃辛散溫通，外散風寒，內行氣血，與制大黃合用可改善化療期病人的血瘀癥狀，縱覽全方通補兼施，扶正驅邪。

目前，臨床上對氧化應激的研究主要集中在糖尿病、冠心病等，關于乳腺癌化療方面的研究甚少。本項臨床研究不僅根據患者的中醫臨床癥狀積分表評價患者的一般狀況，同時基于評價患者生活質量的SF-36量表結合化療期乳腺癌期應激癥狀，制定應激狀態臨床癥狀積分量表，便于更準確的分析數據和評估療效。由臨床研究結果可知，化療后第4、7、14天，三黃煎劑組積分均低于對照組且較化療前降低明顯；同時本研究還觀察到，與對照組相比，三黃煎劑組患者血漿黏度及血沉方程K值指標優于對照組；除此之外，三黃煎劑組心肌酶指標和血清MDA水平隨化療時間推移明顯降低，而血清SOD水平逐漸升高，提示三黃煎劑能夠一定程度抑制乳腺癌化療后氧化應激反應，從而有效保護心肌細胞免受過氧化損傷。

乳癌術后患者氣血雙虧，氣虛則無力推動血行，從而導致氣虛血瘀證，是造成乳癌術后血液呈高凝高黏狀態的原因；血瘀之證使局部循環缺血缺氧、血管內皮損傷，為腫瘤細胞侵襲、黏附和轉移創造條件；能影響腫瘤組織中的血藥濃度，從而導致腫瘤細胞對化療、放療敏感性下降，影響療效。三黃煎劑重用黃芪以補氣生血，以合理的比例配伍制大黃、姜黃以活血化瘀同時不傷正氣。在對減輕蒽環類藥物對心臟毒性反應方面，無論是心肌酶譜還是患者的心功能評價，三黃煎劑組均優于對照組。本方降低乳腺癌化療藥物產生的心臟血液毒性、改善血液流變學及抗氧化效力佳，副作用少，可貫穿于整個乳腺癌化療過程中。不可否認本研究還有需要完善的地方，如三黃煎劑方中未做單藥以及兩兩相伍臨床觀察，臨床觀察的時間可能還需延長，具體的機制仍需進一步研究探索。

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〔2015-12-10修回〕

(編輯曲莉)

Clinical study on Sanhuang decoction on cardiac toxicity during chemotherapy in patients with breast cancer

YUE Yin-Zi,BIAN Wei-He,YAO Chang,etal.

Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou 215009,Jiangsu,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effects of Sanhuang decoction on reducing cardiac toxicity and blood toxicity of breast cancer patients during the period of chemotherapy and explore the mechanism.MethodsA total of 60 breast cancer patients who came from Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province Hospital of TCM and Yancheng Hospital of Traditional Chinese Medicine were randomly divided to Sanhuang decoction and control groups equally.Patients in the control group only had chemotherapy after operation,whereas Sanhuang decoction was oral taken as a replace for Sanhuang decoction group.1 day before chemotherapy with 4 days,7 days and 14 days after chemotherapy,the scores of the clinical symptoms of TCM were recorded,the contents of malondialdehyde (MDA),superoxide dismutase (SOD)，hemorheology and myocardial enzymes in the serum were detected.ResultsThe 4th day of chemotherapy,the serum MDA of patients of Sanhuang decoction group were decreased,while SOD levels were increased.MDA contents of Sanhuang decoction group were obviously lower than those of control group on the 7th,14th day,however,SOD contents were significantly higher.On the 4th day,compared with before chemotherapy treatment and control group hemorheology and myocardial enzyme index were decreased significantly,(P<0.05).After chemotherapy treatment on 4th,7th and 14th day,blood,cardiac toxicity and oxidative stress were significantly decreased in Sanhuang decoction group than in the control group.ConclusionsSanhuang decoction is capable of decreasing the levels of MDA and increasing the content of SOD in order to improve the cardiac toxicity,myocardial enzymes and chemotherapeutic drugs on heart and blood in patients with breast cancer during chemotherapy.

【Key words】Sanhuang decoction;Breast cancer;Cardiac toxicity;Oxidative stress

〔中圖分類號〕R268

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1629-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.042

通訊作者：徐華明(1964-)，男，主任醫師，主要從事中西醫結合防治外科疾病研究。

基金項目：國家自然科學基金項目(81473676)

1江蘇省中醫院

第一作者：樂音子(1988-)，女，碩士，中醫師，主要從事中醫藥防治乳腺病研究。