單純性肥胖患者血清脂聯素、血清瘦素與腎損傷的相關性分析

趙菊蘭，夏　天，李　榮，李艷偉（天津醫科大學第二醫院腎內科，天津　300211）

?

單純性肥胖患者血清脂聯素、血清瘦素與腎損傷的相關性分析

趙菊蘭，夏天，李榮，李艷偉
（天津醫科大學第二醫院腎內科，天津300211）

摘要目的：研究單純性肥胖患者血清脂聯素、血清瘦素與尿白蛋白、腎小球濾過率相關性及兩種脂肪因子對腎臟的作用。方法：選取單純肥胖患者（肥胖組）60例，同期健康人（對照組）40例，測定兩組人群血清脂聯素、血清瘦素、身高、體質量、腎功能及尿白蛋白等，計算兩組人群瘦素與脂聯素比值、體質量指數（BMI）及腎小球濾過率（GFR）。結果：肥胖組血清脂聯素明顯低于對照組（P<0.001）；肥胖組血清瘦素明顯高于對照組（P<0.001）；肥胖組較對照組尿白蛋白差異明顯（P=0.004）；肥胖組血清瘦素/脂聯素與對照組差異明顯（P<0.001）；脂聯素與BMI、尿白蛋白為負相關（r分別為：-0.421、-0.245；P分別為<0.001、0.029）；血清瘦素與BMI正相關（r=0.650，P<0.001），與GFR負相關（r=-0.227，P=0.043）；瘦素/脂聯素與BMI正相關（r=0.511，P<0.001）；GFR與BMI正相關（r=0.376，P=0.001）；瘦素、瘦素/脂聯素、BMI與尿白蛋白無相關性；脂聯素、瘦素/脂聯素與GFR無相關性。結論：單純性肥胖患者血清脂聯素水平下降，血清瘦素、尿白蛋白水平升高。瘦素/脂聯素比值可能是單純性肥胖患者腎損傷預后的預測因子。

關鍵詞肥胖；脂聯素；瘦素；尿白蛋白；腎小球濾過率；體質量指數；瘦素/脂聯素

Correlation analysis of serum adiponectin and serum leptin to renal damage in patients with simply obesity

ZHAO Ju-lan,XIA Tian,LI Rong,LI Yan-wei
（Department of Nephrology,The Second Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China）

Abstract Objective:To analyze the correlation among urinary albumin,glomerular filtration rate and two factors,serum adiponectin and serum leptin in patients with simple obesity.And to explore the impact of these two factors in patients with simple obesity on kidney.Methods:Sixty patients with simple obesity（obese group）and forty healthy people（control group）were included.Their height,weight,renal function and urinary albumin were measured.Their body mass index（BMI）and glomerular filtration rate（GFR）were calculated.The levels of serum adiponectin and serum leptin were detected by radioimmunoassay.Results:The level of serum adiponectin in obese group was lower than control group（P<0.001）.The levels of serum leptin and urinary albumin of obese group were higher than control group （P<0.001,P=0.004）.The ratio of leptin/adiponectin was significantly different between the two groups（P<0.001）.The level of serum adiponectin was negatively correlated with BMI（r=-0.421,P<0.001）and urinary albumin（r=-0.245,P=0.029）.The level of serum leptin was positively correlated with BMI（r=0.650,P<0.001）and negatively correlated with GFR（r=-0.227,P=0.043）.BMI was positively correlated with GFR（r=0.376,P=0.001）and leptin/adiponectin ratio（r=0.511,P<0.001）.No correlation was found between the urinary albumin and BMI,serum leptin,leptin/adiponectin ratio.No correlation was found between GFR and serum adiponectin,leptin/adiponectin ratio.Conclusion:Obesity could lead to a decrease in serum adiponectin level and an increase in serum leptin and urinary albumin.These findings suggest that ratio of leptin/adiponectin may be predict ive factor for renal injury in patients with simple obesity.

Key words obesity；serumadiponectin；serumleptin；urinaryalbumin；glomerularfiltrationrate；bodymassindex；leptin/adiponectinratio

目前肥胖及超重已經成為全球性的公共衛生問題，隨著我國經濟的發展及膳食結構和生活方式的改變，我國肥胖人數較前明顯增加，與肥胖相關的疾病發病率也呈快速增長態勢，其中肥胖對于腎臟的損傷越來越成為研究的熱點。已有大量研究證實，肥胖會導致蛋白尿的發生及腎臟損害[1]，即肥胖相關性腎?。∣RG）。脂聯素及瘦素為脂肪細胞分泌的蛋白質，本研究旨在分析單純性肥胖患者血清脂聯素、血清瘦素水平變化及其與尿白蛋白、腎小球濾過率（GFR）之間的關系，探討兩種脂肪因子在ORG發生、發展中的作用以及在預測ORG預后的臨床價值。

1　對象及方法

1.1對象將體質量指數（BMI）≥28 kg/m2定為肥胖標準。選取單純性肥胖患者60例為肥胖組，男性36例，女性24例，平均年齡（27.36±5.680）歲；同時排除有高血壓、糖尿病、冠心病、原發性及繼發性腎病等疾病。選取健康體檢者40例作為對照組，其中男性22例，女性18例，平均年齡（29.11±5.021）歲。肥胖組及對照組年齡差別及性別構成無統計學差異，具有可比性。

1.2方法（1）一般指標測定：測量兩組人群身高、體質量，計算BMI[BMI=體質量（kg）/身高（m2）]。（2）生化指標檢測：酶法測定肌酐（CRE），放射免疫法測定尿白蛋白，根據公式計算男性、女性肌酐清除率（Ccr）｛Ccr=[（140-年齡）×體質量（kg）]/[0.818×肌酐(μmol/L)]，女性為結果再乘以0.85｝評估GFR。（3）血清脂聯素及瘦素測定：酶聯免疫法測定血清脂聯素（脂聯素酶聯免疫試劑盒，灝楊公司、美國ADL）；放射免疫分析法測定血清瘦素（瘦素放射免疫分析試劑盒，南京建成生物工程研究所）；計算瘦素與脂聯素比值。

1.3統計學分析采取SPSS20.0軟件進行數據處理及統計學分析。正態分布資料以±s表示。非正態分布資料以中位數及四分位間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Kruskal-Wallis U檢驗；相關性分析資料若為正態分布采用Person等級相關，若資料為非正態分布采用Spearman行相關性分析。均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1肥胖組與對照組脂聯素、瘦素、瘦素/脂聯素、尿白蛋白、GFR比較肥胖組的血清脂聯素明顯低于對照組，差異顯著（P<0.001）。肥胖組血清瘦素明顯高于對照組，差異顯著（P<0.001）。肥胖組與對照組瘦素/脂聯素經統計學檢驗差異顯著（P<0.001）。肥胖組的尿白蛋白明顯高于對照組，差異顯著（P=0.004）。肥胖組與對照組GFR差異無統計學意義（P=0.351）。見表1。

2.2脂聯素、瘦素、瘦素/脂聯素與BMI、尿白蛋白、GFR相關性分析見表2。

表1　2組臨床資料與實驗室結果比較[M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical data and laboratory tests between two groups[M（P25，P75）]

表2　脂聯素、瘦素、瘦素/脂聯素與BMI、尿白蛋白、GFR相關性分析Tab2 Correlationanalysisaboutserumadiponectin,serumleptin,leptin/adiponectin ratio and BMI,urinary albumin,GFR

3　討論

3.1脂聯素脂聯素是由脂肪細胞生成并分泌的大量存在于血漿中的一種蛋白質，含量約介于3～30μg/mL[2]，分子量約為30 kDa。脂聯素有兩個受體：脂聯素受體1（AdipoR1）、脂聯素受體2（AdipoR2）。AdipoR1在腎臟及足細胞中有表達。脂聯素具有減輕體質量[3]，調節糖代謝、脂代謝及抗糖尿病及抗動脈粥樣硬化[4-5]、抗炎[6]等生物效應。脂聯素只有和其受體結合后才能發揮上述生物作用[7]。本研究證實肥胖情況下血清脂聯素低表達，另有研究證實脂聯素低表達或阻斷脂聯素受體時會導致AMPK活性下降，致使肝臟和骨骼肌脂肪酸氧化作用減弱，甘油三酯生成增多，肝臟內糖異生增強，細胞對葡萄糖的攝取減少等，出現胰島素敏感性下降、胰島素抵抗等，同時導致炎癥及氧化應激作用增加[8]。脂聯素對腎臟的作用主要表現在對足細胞的保護作用上。研究證實脂聯素敲除小鼠模型會出現蛋白尿及足細胞足突融合、足細胞濾過系膜相關蛋白（zona occludens-1）表達減少。POD-ATTAC小鼠，當脂聯素水平下降后會出現蛋白尿及腎功能異常，相反若該小鼠脂聯素高表達，可促使腎臟原有損傷修復及間質纖維化形成減少，上述論述表明脂聯素在足細胞出現損傷后也對足細胞有保護作用[9]。足細胞培養實驗提示，脂聯素可誘導ZO-1向細胞膜移位，減弱足細胞對白蛋白的滲透作用及改善足細胞功能，脂聯素水平下降導致足細胞對白蛋白滲透性增強，出現蛋白尿[10]。炎癥及氧化應激是肥胖相關腎病發生的重要機制，脂聯素可以激活AMPK及抑制NF-kB信號以減少炎癥及氧化應激作用。脂聯素低表達導致上述作用減弱，活性氧及炎性因子如IFN-γ、NOX4、TLR4和TNF-α的表達增多[11]，損傷足細胞導致蛋白尿產生。脂聯素缺乏時可通過一系列作用損傷足細胞，足細胞作為腎小球濾過屏障，損傷后濾過屏障受損導致出現蛋白尿。本研究證實脂聯素與BMI為負相關，肥胖導致脂聯素水平下降，脂聯素缺乏時腎臟濾過屏障-足細胞出現損傷，最終導致出現蛋白尿。

3.2瘦素瘦素由OB基因編碼，主要由白色脂肪產生，是由167個氨基酸組成的分泌性蛋白質，其主要生物效應為抑制食欲、促進脂肪代謝及增加能量代謝。瘦素需要與其受體結合后才能發揮生物學效應，其受體主要分布于下丘腦，在肝臟、肺臟、腎臟、心臟、脂肪組織等中也有分布。肥胖時存在瘦素抵抗，且和脂肪細胞大小及BMI相關，肥胖時存在的瘦素抵抗能夠損傷多器官，包括腎臟[11]。肥胖時會出現高瘦素血癥，其原因可能與肥胖狀態下胰島素抵抗有一定關系。人類中高瘦素血癥與CKD相關[13]，有研究已證實瘦素可以導致大鼠的腎小球硬化[14]。瘦素可以通過直接和間接兩種方式損害腎臟[15]。瘦素對腎臟直接損傷作用是通過與腎臟瘦素受體結合刺激腎小球內皮細胞、系膜細胞增殖及膠原蛋白（I型和IV型）合成增多，同時誘導TGF-β1的表達及分泌。瘦素間接對腎臟的損傷主要通過激活交感神經[16]，特別對腎臟交感神經系統激活作用更為突出。傅靜奕等[17]研究證實瘦素可以使腎小球內血管緊張素Ⅱ受體水平提高，證實瘦素可以激活RAAS系統，RAAS系統激活致使腎小球出現高濾過壓。瘦素可致內皮細胞活性氧簇產生增多，過多的活性氧簇超出細胞內抗氧化能力，對機體產生損傷。本研究發現瘦素與GFR負相關（r=-0.227，P=0.043）,與尿蛋白無明顯相關性（r=-0.094，P=0.407），提示瘦素可損傷腎臟導致GFR下降，但并不一定破壞腎臟濾過屏障導致蛋白尿。已有研究顯示高瘦素血癥導致GFR下降，且腎臟為瘦素主要的排泄器官，GFR下降導致瘦素排泄減少，兩者相互影響[18]。本研究中，肥胖組GFR較對照組無明顯下降且差異無統計學意義，考慮因本研究對象多為ORG早期，ORG早期腎臟血流動力學為血漿流量增加、腎小球呈高濾過狀態。

本研究證實肥胖狀態下脂聯素與瘦素分泌異常，脂聯素、瘦素與BMI、尿白蛋白、GFR等有相關性。本研究顯示脂聯素與尿白蛋白負相關，而蛋白尿是OGR主要臨床表現，故根據脂聯素變化水平可用于預測ORG的發生，脂聯素亦可用于ORG患者以減少蛋白尿、延緩ORG進展。本研究顯示瘦素與GFR負相關，與尿白蛋白無明顯相關性，提示高瘦素血癥的肥胖患者可無尿蛋白，但已出現腎臟損傷，需要積極給予防治，且瘦素可以用來評估ORG患者的預后。肥胖可導致脂聯素水平下降及瘦素水平升高，脂聯素下降導致尿白蛋白排泄增加，高瘦素血癥導致GFR水平下降，即瘦素/脂聯素值越大對腎臟損傷作用越強、腎臟病變越明顯。但本研究中瘦素/脂聯素與尿白蛋白、GFR無相關性，考慮可能原因是本研究為肥胖患者橫斷面研究，且肥胖組人群大多數為ORG疾病初期，可能在對于長期肥胖導致腎臟損傷方面有所欠缺，故今后應開展臨床隊列研究，以探討瘦素/脂聯素比值對ORG患者預后的預測價值。

參考文獻:

[1]Weisinger J R，Kempson R L，Eldridge F L，et al.The nephrotic syndrome:acomplicationofmassiveobesity[J].Ann Intern Med,1974,81（4）:440

[2]Scherer P E，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q,produced exclusively in adipocytes[J].J Biol Chem,1995,270（45）:26746

[3]Qi Y,Takahashi N,Hileman S M,et al.Adiponectin acts in the brain to decrease body weight[J].Nat Med,2004,10（5）:524

[4]Hong H R,Jeong J O,Kong J Y,et al.Effect of walking exercise on abdominal fat,insulin resistance and serum cytokines in obese women[J].J Exerc Nutrition Biochem,2014,18（3）:277

[5]Galassetti P.Inflammation and oxidative stress in obesity.metabolic syndrome,and diabetes[J].Exp Diabetes Res,2012,2012:943706

[6]Tang J,Yan H,Zhuang S.Inflammation and oxidative stress in obesity-relatedglomerulopathy[J].Int JNephrol,2012,2012:608397

[7]Ochs-Balcom H M,Cannioto R,Nie J,et al.Adipokines do not mediate the association of obesity and colorectal adenoma[J].J Cancer Epidemiol,2014，2014：371254

[8]Masquio D C,Ganen A D,Campos R M,et al.Cut-off values of waist circumference to predict metabolic syndrome in obese adolescents[J].Nutr Hosp,2015,31（4）:1540

[9]de Vries A P,Ruggenenti P,Ruan X Z,et al.Fatty kidney:emerging role of ectopic lipid in obesity-related renal disease[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2（5）:417

[10]Nolan E，O’meara Y M,Godson C.Lipid mediators of inflammation inobesity-relatedglomerulopathy[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（Suppl）:v22

[11]Kim J E,Lee M H,Nam D H,et al.Celastrol,an NF-kappa B inhibitor,improves insulin resistance and attenuates renal injury in db/db mice[J].PLoS One,2013,8（4）:e62068

[12]Ramírez S,Claret M.Hypothalamic ER stress:A bridge between leptin resistance and obesity[J].FEBS Lett,2015,589（14）:1678

[13]Shankar A,Syamala S,Xiao J,et al.Relationship between plasma leptin level and chronic kidney disease[J].Int J Nephrol,2012，2012:269532

[14]Nasrallah M P,Ziyadeh F N.Overview of the physiology and pathophysiology of leptin with special emphasis on its role in the kidney[J].Semin Nephrol,2013,33（1）:54

[15]Weigt C,Hertrampf T,Flenker U,et al.Effects of estradiol,estrogen receptor subtype -selective agonists and genistein on glucose metabolism in leptin resistant female Zucker diabetic fatty(ZDF)rats[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2015,154:12

[16]Fontana V,Cabral de Faria A P,Oliveira-Paula G H,et al.Effects of Angiotensin -Converting enzyme inhibition on leptin and adiponectin levels in essential hypertension[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,114（6）:472

[17]傅靜奕，張益民，曾龍驛，等.瘦素對體外培養腎小球腎素-血管緊張素-醛固酮系統和一氧化氮表達的影響[J].中華腎臟病雜志,2009,25（3）:235

[18]Pedone C,Roshanravan B,Scarlata S,et al.Longitudinal association between serum leptin concentration and glomerular filtration rate in humans[J].PLoS One,2015,10（2）:e0117828

（2015-07-21收稿）

作者簡介趙菊蘭（1988-），女，碩士在讀，研究方向：肥胖相關性疾病；通信作者：夏天，E- mail:Xiatian 01@medmail.com.cn。

文章編號1006－8147（2016）01-0034-03

中圖分類號R589.2

文獻標志碼A