MELAS綜合征的臨床 病理及影像學研究

竇海玲　李世澤　呂海東　趙松耀

1)鄭州大學附屬鄭州市中心醫院神經內科五病區　鄭州　450007　2)河南焦作市第一人民醫院神經內科　焦作　454002

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MELAS綜合征的臨床 病理及影像學研究

竇海玲1)李世澤1)呂海東2)趙松耀1)

1)鄭州大學附屬鄭州市中心醫院神經內科五病區鄭州4500072)河南焦作市第一人民醫院神經內科焦作454002

【摘要】目的探討MELAS綜合征的臨床、病理及影像學情況，以提高MELAS綜合征在臨床中的診斷率。方法對臨床上確診的10例MELAS綜合征患者的臨床、病理、影像進行總結分析，分析其可能發病機制，提高臨床認識及指導治療。結果MELAS綜合征是線粒體腦肌病的一個常見類型，臨床范圍廣泛，首發癥狀多樣化；病理上患者多半具有典型的破碎紅邊纖維，抗線粒體抗體免疫組化染色陽性；影像學上可見皮質下長T1長T2信號影。結論MELAS綜合征累及全身多個系統。包括肌無力，卒中樣發作，偏頭痛、乳酸酸中毒等，每個癥狀可能的發病機制存在一定差別，治療上可能不同。

【關鍵詞】MELAS綜合征；臨床特點；抗線粒體抗體

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征(MELAS)是線粒體腦肌病中的常見類型，于1984年由Pavlakis等[1]第一次報道，并將其獨立出來。因臨床表現的異質性及廣泛性，使其診斷仍比較困難，目前基因檢測一直是該病診斷的主要手段，但是由于條件及經濟的局限性，基因檢測并不適用，從而延誤治療，加重患者痛苦。本文探討該病的臨床、病理、影像等方面，以期對該病有新的認識，從而提高診斷水平。

1資料與方法

收集2008—2012年我院和焦作市第一人民醫院神經內科臨床和病理確診的10例MELAS患者，男7例，女3例；發病年齡18～47歲，其中1例為家族遺傳。首發癥狀：肌無力3例，聽力下降2例，卒中樣發作1例，精神癥狀1例，認知功能下降1例，偏頭痛2例。主要臨床特點包括肌力減退3例，癲癇2例，偏癱1例，智能及發育障礙2例，意識喪失2例。輔助檢查：所有患者均進行肌酸激酶學、血乳酸、肌肉活檢及影像學檢查。肌活檢標本冰凍切片行HE染色、Gomori染色及抗線粒體抗體免疫組化染色。

2結果

(1)血生化及電生理10例患者均進行血液肌酸激酶檢查，其中7例肌酸激酶>1 000 U/L。(2)電生理檢查：3例行腦電圖檢查，2例提示棘慢波發放，重度彌散異常。3例進行肌電圖檢查，提示肌源性損害。10例急性乳酸水平檢查，7例均不同程度升高。(3)影像學檢查：6例行MRI檢查，結果顯示不同腦葉及腦回表現出長T1、長T2異常信號。病變主要累及皮層及皮層下白質(圖1)，其中5例影響枕葉及顳葉。(4)病理學檢查：以上患者均進行病理學檢查，有8例經HE染色可見肌纖維中散在可見破碎不整邊纖維。Gomori染色可見典型的破碎紅邊纖維(圖2)。抗線粒體抗體免疫組化染色可見破碎紅邊纖維內膜下抗線粒體抗體陽性(圖3)。

3討論

線粒體腦肌病中乳酸酸中毒及卒中樣發作即MELAS綜合征是最常見的線粒體疾病之一，通常有線粒體DNA基因突變引起，大約80%的患者由編碼tRNA Leu/UUR MTTL1基因中的m.3243A>G突變引起。其余見于其他基因突變。MELAS綜合征臨床表現廣泛，包括卒中樣發作、運動不耐受、肌無力、癲癇、癡呆、偏頭痛、身材矮小、耳聾、乳酸酸中毒、糖尿病。發病年齡一般在40歲以下，首發癥狀多表現為耳聾及偏頭痛。有研究報道，約70%以上的MELAS綜合征患者伴有偏頭痛表現，以首發癥狀出現的患者占15%[2]。這可能與MELAS綜合征患者線粒體氧化代謝障礙增加致神經元興奮性增高有關。另一方面也有學者認為這與腦皮層血流障礙有關[3]。該組MELAS綜合征患者的平均發病年齡為28歲，其中3例患者以肌無力及肌肉疲勞起病，與文獻報道相符合[4]。

本組患者中有2例存在聽力下降，這也是MELAS的常見癥狀，此外還有視力減退，這些可能與枕葉及顳葉的氧化磷酸化代謝障礙有關。本組70%患者伴有血和腦脊液乳酸水平不同程度升高，說明受累組織氧化磷酸化障礙致氧供不足，周圍組織無氧酵解增加所致。目前有研究認為，NO缺乏與乳酸增高有一定關系。通過補充NO可能會改善乳酸水平[5]。

病理學檢查是診斷MELAS的一個重要手段，有創但十分必要。典型的病理改變有破碎不整邊纖維、血管琥珀酸反應增強(SSV)。本組病例中有8例在HE染色下可見散在肌纖維萎縮，并出現數量不等的破碎不整邊纖維。這些異常纖維對該病的診斷有重要意義，尤其當患者具有典型癥狀時不論RRF多少都有診斷價值。RRF的出現分析與肌纖維線粒體產能障礙，致使細胞內能量缺陷線粒體代償性增生的結果。這個分析可以從抗線粒體抗體免疫組化染色肌肉標本中得到證實。但抗線粒體抗體陽性對MELAS的診斷并不具有特異性。

影像學檢查是診斷MELAS綜合征的一項無創性檢查，可從解剖學及代謝角度對該病的診斷提供幫助。本組6例進行了MRI+MRA分析，結果顯示不同腦葉及腦回表現出長T1、長T2異常信號，病變主要累及皮層及皮層下白質，非常容易與腦梗死相混淆[6]。其中5例影響枕葉及顳葉，可能與皮質及白質的高耗氧有關。這些缺血性改變可能是由于遠端異常血管網局部的深處出血或循環障礙有關[7 ]。發病急性期T1像可見沿著皮層腦回呈高密度影，多次發作后舊病灶可完全消失或僅僅遺留皮層層狀壞死。本組中有1例可見基底節區鈣化(圖4)，與鐵質的異常沉積有關[8]。此外，也有學者對該部位進行MRS檢查，發現該處乳酸水平明顯偏高，這與血、腦脊液乳酸水平增高一致。

MELAS的治療目前并無統一意見，目前有學者MELAS綜合征中的某些癥狀可能與NO缺陷有關，通過補充精氨酸可改善NO缺陷癥狀，如卒中樣發作，且可減少發作的次數和頻率[9-11]。

4參考文獻

[1]Pavlakis SG，Phillips PC， DiMauro S，et al.Mitochondrial myopathy encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

[2]Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinson-White syndrom in Patients With MELAS [J].Arch Neurol，2007，64(11):1 625-1 627.

[3]Sparaco M，Feleppa M，Lipton RB，et al.Mitochondrial dysfunction and migraine: evidence and hypotheses [J] .Cephalalgia，2006，26(4):361-372.

[4]Maassen JA，T Hart LM，Van Essen E，et al.Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation[J].Diabetes，2004，53:S103-S109.

[5]El-Hattab AW，Emrick LT，Williamson KC，et al.The effect of citrulline and arginine supplementation on lactic academia in MELAS syndrome[J].Meta Gene，2013，15:8-14.

[6]Saneto RP，Friedman SD，Shaw DW.Neuroimaging of mitochondrial disease[J].Mitochondrion，2008，8(5/6):396-413.

[7]Estanol B，Guillevin R，Chiras J.Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mitochondrial cytopathies[J].Arch Neurol，2005，62(5):737-742.

[8]Gropman AL.Neuroimaging in mitochondrial disorders[J].Neurotherapeutics，2013，10(2):273-285.

[9]Koga，Y，Povalko N，Nishioka J，et al.Molecular pathology of MELAS and L-arginine effects[J].Biochim Biophys Acta，2012，1 820(5):608-614.

[10]Koga Y，Akita Y，Junko N，et al.Endothelial dysfunction in MELAS improved by l-arginine supplementation[J].Neurology，2006，66(11):1 766-1 769.

[11]Koga Y，Akita Y，Nishioka J，et al.MELAS and L-arginine therapy[J].Mitochondrion，2007，7(1/2):133-139.

(收稿2015-04-15修回2015-12-17)

【中圖分類號】R742.8+9

【文獻標識碼】B

【文章編號】1673-5110(2016)04-0097-03