光敏脂質體釋放原理總結與分析

邸海嘯

摘 要：脂質體作為一種優(yōu)良的載藥系統(tǒng)，具有生物相容性好，細胞毒性低，性質穩(wěn)定等優(yōu)點。其中脂質體藥物的光觸發(fā)釋放已成為近幾年的研究熱點。本文對光觸發(fā)藥物從脂質體釋放的原理進行了總結，以供參考和借鑒。

關鍵詞：光敏脂質體；光異構化；光交聯(lián)；金納米

脂質體作為一種制備工藝較為成熟的載藥系統(tǒng)，一直受到藥物研究者的青睞。其具有在生物體內(nèi)生物相容性好，體循環(huán)穩(wěn)定，毒性低等優(yōu)點。光敏脂質體是近年來的研究熱點，主要由脂質、光敏劑、藥物三部分構成。在給予外部光刺激時，光敏劑產(chǎn)生作用，導致脂質體結構發(fā)生變化，藥物釋放出來。現(xiàn)對其光照釋放的原理作一下簡單介紹。

1 光異構化

光異構化涉及鍵的變化，通常是雙鍵被限制旋轉的構象變化。照射時，含雙鍵的有機分子主要涉及從反式向順式轉變的光異構化反應。目前，偶氮苯是用于此目的的最常用分子，它每側都有含苯基環(huán)的-N=N-結構。偶氮苯的平面反式構型比非平面順式構型更具有疏水性，所以順式偶氮苯不太容易形成膠束。紫外光（UV）照射引起的偶氮苯反式轉換將導致結構的破壞。偶氮苯之所以引人關注是因為其異構化是可逆的，這在按需給藥的實際應用中是很重要的。

1980年，Kano等首次報道了偶氮苯影響納米系統(tǒng)的釋放[1]。他們按不同摩爾比合成了一種與二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）結合的兩親性偶氮苯（C2Azo和C4Azo）基團，并能根據(jù)選擇的偶氮基團調(diào)節(jié)脂質體的釋放曲線，還可以調(diào)節(jié)摻入脂質體中的程度。他們將反式偶氮化合物在366nm下照射10s，通過UV譜表征了光異構化反應過程。在>420nm的光照射下，80%順式異構體恢復到反式時，反式化合物達到光靜止狀態(tài)。通過測定溶液的光密度，他們還測量了偶氮化合物（C2Azo和C4Azo）摻入囊泡時產(chǎn)生的滲透收縮。作者把溴百里酚包封在用DPPC配制的脂質體雙分子層中，實驗表明，染料進入水中的滲透率隨著更多順式偶氮苯部分（經(jīng)照射而形成）的摻入而增加。

2 光交聯(lián)或光聚合

光交聯(lián)或光聚合作為釋放的手段似乎與常規(guī)思路不符，因為光交聯(lián)一般用于納米顆粒的制備。然而，這種光化學機制也可以用于光觸發(fā)釋放。光交聯(lián)是通過直接照射可聚合的雙鍵，或在自由基引發(fā)劑/敏化劑的存在下實現(xiàn)的。摻入雙分子層疏水結構區(qū)域的雙鍵發(fā)生光聚合反應時，會使雙分子層收縮，破壞脂質體的結構，產(chǎn)生藥物釋放的孔隙。

這個概念最早是雷根等人在脂質體中提出的[2]。他們用含有兩個甲基丙烯酸酯化的磷脂酰膽堿衍生物制備出光觸發(fā)（254nm處）釋放的脂質體囊泡。得到的脂質體比非交聯(lián)的脂質體更穩(wěn)定，這可以使藥物在體內(nèi)有更好的循環(huán)代謝。作者還指出，藥物的泄漏速率可以通過共聚合的交聯(lián)性脂質與均聚聚合的脂質進行控制。隨后他們又研究報告了調(diào)節(jié)釋放速率的系統(tǒng)。在一些后續(xù)的研究中摻入增感劑，可以在更高波長處吸收，這就使得光交聯(lián)反應在可見光區(qū)域也可以發(fā)生。近幾年這方面的進展包括設計一類新的含有光交聯(lián)性三鍵的1，2-雙（二十三烷-10，12-二壬酯酰基）-sn-甘油-3-磷酸膽堿）（DC8，9PC）的脂質體。作者已經(jīng)證明，這些脂質體可用于傳遞阿霉素（DOX）。阿霉素除了殺傷細胞的作用，還充當光敏劑，可以在514nm照射時使脂質體發(fā)生光交聯(lián)反應。

3 光敏化引起的氧化作用

光敏化引起的氧化作用是另一種光化學機理，通過光線照射使納米載體發(fā)生改變。光敏化引起的氧化作用包括用適當波長的光照射敏化劑分子，產(chǎn)生一種強氧化劑-單線態(tài)氧。單線態(tài)氧會氧化膜脂，從而導致生物膜破壞。目前此機制用于光動力療法以破壞癌細胞的細胞膜，并誘導細胞死亡。光氧化脂質構成的納米載體可以產(chǎn)生相同的化學過程，用于治療藥物的光控釋放。酞菁鋅在空氣中照射形成單線態(tài)氧，引起縮醛磷脂的乙烯基醚鍵的光氧化作用。單鏈表面活性劑的形成會導致出現(xiàn)一個六角相轉薄層，從而導致膜融合和包封內(nèi)容物的泄漏。

安德森等人在1992年第一次報導了親水性藥物從脂質體的光氧化控制釋放[3]。這項研究演示了可見光觸發(fā)葡萄糖從脂質體中的釋放過程，該脂質體由含光敏劑鋅酞菁的半合成磷脂（1-烷基-1'-烯基-2-棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿（PlasPPC）/1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿（DPPC）（8：1）組成，并引入到膜的疏水性區(qū)域內(nèi)。在37℃下，用可見光照射脂質體60min，封裝的葡萄糖釋放62%，是黑暗處理的對照組釋放量的兩倍。

4 金納米粒的表面等離子體吸收和光熱效應

在觸發(fā)釋放藥物系統(tǒng)中，近紅外光（NIR）可以穿透血液和組織達數(shù)英寸，是較為理想的選擇。但只有少數(shù)有機發(fā)色團在該區(qū)域內(nèi)有吸收，且吸收的能量很小一部分才能轉化成用于觸發(fā)藥物釋放的反應。它們在NIR區(qū)域有強吸收，可調(diào)諧光學諧振。這就確保了在激光能量相對較低時也可以獲得有效的激光治療。

金納米可以在可見光區(qū)域有效地吸收光，因為金屬導帶電子的相干振蕩對可見光頻率有強烈諧振。金屬納米結構的光激發(fā)作用會形成加熱的電子氣，該電子氣通過與所述納米顆粒的晶格交換能量在1ps內(nèi)迅速冷卻。反之，所述納米顆粒的晶格與周圍介質在100ps內(nèi)迅速交換能量，引起局部加熱。這種快速的能量轉換和耗散通過使用與納米顆粒吸收帶頻率高度重疊的光輻射來實現(xiàn)。通過改變它們的大小，形狀和聚集，可以調(diào)節(jié)金納米的NIR最大吸收值。自21世紀初，這一現(xiàn)象作為一種獨立的癌癥治療方法已被廣泛研究。通常，金納米和藥物分子會一起包入聚合物。金納米吸收激光產(chǎn)生NIR能量并轉換為熱能。局部加熱到溫度高于600-800℃時，會導致明顯的熱和系統(tǒng)內(nèi)機械應力，從而使載體破裂，藥物釋放。

結束語

脂質體控制釋放藥物的主要挑戰(zhàn)是創(chuàng)建一個在體循環(huán)中足夠穩(wěn)定的系統(tǒng)，且受到刺激時能迅速地釋放其內(nèi)容物。雖然脂質體作為一個成熟的載藥系統(tǒng)已經(jīng)應用多年，仍有很多未知的區(qū)域需要我們繼續(xù)探索，需要科研工作者們保持求知的熱情。■

參考文獻

[1]K. Kano， Y. Tanaka， T. Ogawa， M. Shimoura， Y. Okahata， T. Kunitake， Photoresponsive membranes. regulation of membrane properties by photoreversible cis-trans isomerization of azobenzenes[J].Chem. Lett. 1980：421-424.

[2]S.L. Regen， A. Singh， G. Oehme， M. Singh， Polymerized phosphatidyl choline vesicles. Stabilized and controllable time-release carriers[J]. Biochem. Biophys. Res.Commun. 1981：131-136.

[3]V.C. Anderson， D.H. Thompson， Triggered release of hydrophilic agents from plasmalogen liposomes using visible light or acid[J]. Biochim. Biophys. Acta， Biomembr. 1992： 33-42.