99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯合糖皮質激素治療Graves 眼病的療效和安全性

陳日秋，官常榮，丁　麗

作者單位：(323000)中國浙江省麗水市人民醫院內分泌科

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·臨床研究·

99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯合糖皮質激素治療Graves 眼病的療效和安全性

陳日秋，官常榮，丁麗

作者單位：(323000)中國浙江省麗水市人民醫院內分泌科

Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy

Ri-Qiu Chen, Chang-Rong Guan, Li Ding

Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China

Correspondence to:Ri-Qiu Chen.Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China. zjlscrq321@126.com

Received：2015-12-30Accepted：2016-03-15

Abstract

?AIM:To evaluate the clinical efficacy and safety of technetium-99 methylene diphosphate (99Tc - MDP) with glucocorticoid therapy for Graves ophthalmopathy.

?METHODS:A total of 96 patients with Graves ophthalmopathy were randomly divided into two groups, The control group assigned to receive methylprednisolone injection pulse therapy and oral prednisone tablets in the intermittent period. The experimental group was given the treatment of99Tc - MDP injection based on therapy of the control group. Then the clinical efficacy and safety of the two therapies were compared.

?RESULTS:The clinical symptoms of the two groups were improved. The efficiency rate of the experimental group was higher than that of the control group, especially on the degree of exophthalmos, and the difference was statistically significant(P<0.05). The activity of Graves ophthalmopathy had been improved in the two groups, with no significant difference(P>0.05). The experimental group did not have serious adverse reactions associated with99Tc-MDP.

?CONCLUSION:There are obvious improvements in patients with Graves ophthalmopathy treated by99Tc - MDP combined with glucocorticoid, especially in the degree of exophthalmus and with less adverse reactions, which deserves promotion.

KEYWORDS:?Graves ophthalmopathy；glucocorticoids；technetium-99 methylene diphosphonat；clinical effect

Citation:Chen RQ, Guan CR, Ding L.Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):716-718

摘要

關鍵詞：Graves眼病；糖皮質激素；(99)Tc-亞甲基二膦酸鹽；臨床效果

引用：陳日秋，官常榮，丁麗.99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯合糖皮質激素治療Graves 眼病的療效和安全性.國際眼科雜志2016;16(4):716-718

0引言

Graves眼病(Graves Ophthalmophthy，GO)是當前發病率最高的成人眼眶疾病[1-2]，但關于GO 的具體發病機制仍不明確，也導致了對GO缺乏有效的治療手段[3]。目前認為，GO是機體免疫系統在自身抗原(甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素受體、G2a 蛋白等)長期刺激下，產生自身抗體—甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody，TsAb)，造成眼眶和其它組織廣泛的炎癥損害導致，具體過程以細胞免疫應答為主[4-5]。其眼部病癥主要表現為眼瞼攣縮、眼球突出、眼球活動受限、復視、視神經功能障礙等，眼部外觀和功能都受到不同程度的影響[6]，是臨床上治療Graves病中最棘手的問題之一。免疫抑制治療是目前使用最廣的治療方法，多采用糖皮質激素等治療。糖皮質激素為目前GO主要的內科治療方法，貫穿于GO的整個治療過程[7]，能迅速減輕疼痛、充血、水腫等軟組織炎癥，并能部分改善突眼及眼肌麻痹和視力，但藥物副作用較多。99Tc-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)是锝[99Tc]經氯化亞錫還原后，與亞甲基二膦酸形成的絡合物，具有清除自由基、調節異常免疫功能的作用。本研究于2010-06/2015-06應用99Tc-MDP聯合糖皮質激素治療Graves眼病，探討其療效和安全性，現報告如下。

表1兩組患者治療前一般資料

組別眼數男/女年齡(x±s,歲)病程(x±s,mo)FT3(x±s,pmol/L)FT4(x±s,mol/L)突眼度(眼)輕中重對照組7012/3532.7±11.49.2±1.422.9±4.845.6±10.6392011試驗組7414/3534.5±10.28.8±1.923.4±5.643.3±11.4372116 統計值χ2=0.0295t=-0.8160t=1.1702t=-0.4688t=1.0226Z=0.8458P0.86360.41650.24480.64020.30910.3977

1對象和方法

1.1對象本組96例144眼均為住院患者，診斷均符合GO的診斷標準，均有不同程度的突眼、眼脹、異物感、畏光流淚、視物模糊、眼球疼痛、眶周水腫、眼瞼充血水腫、球結膜充血水腫、視力下降等。其中男36例54眼，女60例90眼；年齡18～52(平均33.5±10.7)歲。患者用藥前均行眼眶CT檢查排除球后占位病變，且無嚴重肝腎功能障礙。根據GO的活動性評價方法[6]，所有病例臨床活動性評分均≥4分，均處于活動期。按突眼程度19～20mm、20～23mm、>23mm分別為輕、中、重度，其中輕度為51例76眼，中度為27例41眼，重度為18例27眼。全部患者對糖皮質激素無禁忌證(無高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、精神病、骨質疏松等)。本研究經麗水市人民醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。采用隨機對照表將研究對象分為兩組，分別為對照組和試驗組，治療前兩組的年齡、性別、病程、甲狀腺功能及突眼程度等差異均無統計學差異(P>0.05，表1)，具有可比性。

1.2方法對照組為47例70眼，甲基強的松龍針500mg，隔日靜脈滴注，連用3次，間隙1wk后重復，共3個療程，間歇期內口服強的松30mg，1次/d，3個療程結束后從口服強的松30mg/d開始逐漸減量，3mo后停藥。試驗組為49例74眼，嚴格按照說明書靜脈滴注99Tc-MDP針劑(內含锝0.05μg和亞甲基二磷酸5mg)，1次/d，連續20d為一療程，每月進行一療程，治療共3個療程，同時接受甲基強的松龍針治療和強的松的治療(方案同對照組)。伴有甲狀腺功能升高者同時行抗甲狀腺藥物的治療。在整個治療過程中監測有無不良反應以及眼部變化情況。

表2各種甲亢突眼程度患者療效比較

眼(%)

療效判定：從治療開始后3mo進行療效評價。依據美國甲狀腺協會推薦的甲狀腺相關性眼病的評分標準，突眼度的評估：(1)顯效:眼球突出減輕≥3mm；(2)有效：眼球突出減輕2～3mm；(3)無效：眼球突出減輕小于1mm。GO活動性評估：(1)顯效：CAS下降≥3分；(2)有效：CAS降低2分；(3)無效：CAS降低小于2分或CAS分級無變化。

統計學分析：統計軟件采用SAS 9.2。統計學方法采用Kruskal-WallisH檢驗及Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1總體療效患者96例144眼經治療后突眼度均有不同程度的改善，總有效率為92.4%(133/144)，顯效率及有效率隨著突眼程度加重而減小，差異經Kruskal-WallisH檢驗有顯著統計學意義(H=12.2041，P=0.0005<0.01)，提示突眼程度與療效呈負相關，即突眼越嚴重療效越差(表2)。

2.2對照組和試驗組患者療效的比較平均突眼度：治療前后對照組分別為20.35±1.67、18.65±0.89mm，試驗組分別為20.15±1.60、17.36±0.64mm，試驗組突眼度有效率為95.9%(71/74)，對照組為80.0%(56/70)，兩組患者突眼度經Wilcoxon秩和檢驗分析有統計學意義(P<0.05)。但兩組患者GO活動性治療效果無統計學差異(P>0.05，表3)。

2.3不良反應評價治療過程中，對照組出現輕度高血壓3例，血糖升高3例，4例出現上腹部不適反應；試驗組出現輕度高血壓2例，血糖升高5例，上腹部不適6例，經相應處理后癥狀好轉。另外試驗組有3例患者在注射中曾有過注射局部疼痛，減慢速度后好轉。所有患者未出現消化道出血、感染等嚴重不良反應。

3討論

GO是一種由多因素造成的復雜眼眶疾病，是Graves病最常見也是最重要的一種甲狀腺腺外表現，約20%～50%的Graves 病患者會伴發GO[8]，可先于或遲于Graves病發生，大約80%患者二者幾乎同時發生[9]。GO的發病機制尚不完全清楚，缺乏針對病因的確實有效的藥物，也是長期困擾內分泌科醫生和眼科醫生的常見病癥之一，至今尚無理想統一的治療方法，主要強調綜合管理、選擇恰當的治療方案與正確評估GO患者的活動性和嚴重程度。

表3兩組患者治療效果的比較

眼

99Tc-MDP是人工微量锝99-Tc與亞甲基二膦酸鹽(MDP)的螯合物，其能有效清除體內的自由基，保護人體內超氧化物歧化酶(SOD)活力，使損傷的組織得到恢復，達到調節人體免疫功能的特殊治療作用[10]。其還可能降低促甲狀腺受體抗體、甲狀腺濾泡上皮細胞漿成分抗體、甲狀腺球蛋白抗體水平，抑制巨噬細胞產生白細胞介素1，防止抗原抗體復合物及炎癥產生，從而減少纖維細胞增生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，防止眶內膠原聚集、結締組織增加和眼肌肥厚，減少眶內容物。同時，MDP還通過抑制前列腺素E的產生和釋放，抑制免疫復合物的形成，使免疫功能得到改善[11]。由于MDP的免疫調節功能能使球后組織水腫、炎癥消退，氨基葡聚糖(GAG)產生減少，眼外肌增厚的程度逐漸減輕，眼瞼浮腫逐漸消退，同時糖皮質激素抑制巨噬細胞對抗原的處理，抑制輔助T細胞和B細胞DNA合成，減少抗體和細胞因子生成，促進球后組織水腫的吸收[12]。

本臨床研究應用99Tc-MDP與糖皮質激素兩者聯合治療Graves 眼病，試驗組和對照組在眼病活動性改變方面均取得了較好的效果，尤其在突眼程度改善方面試驗組優于對照組，同時與治療前的患者突眼程度密切相關。本研究方案副作用小，安全性高，治療效果較好，值得推廣應用。

參考文獻

1 Fatourechi V．Thyroid dermopathy and acropachy．BestPractResClinEndocrinolMetab2012;26(4):553-565

2 Ardley M，McCorquodale T，Laahooti H，etal．Eye findings and immunological markers in probands and their euthyroid relatives from a single family with multiple cases of thyroid autoimmunity．ThyroidRes2012;5(1):1-6

3 Gonzales M，Fratianni C，Mamillapali C，etal．Immunotherapy in miscellaneous medical disorders graves ophthalmopathy，asthma，and regional painful syndrome．MedClinNorthAm2012;96(3):635-654

4 Yin X，Latif R，Bahn R，etal．Genetic profiling in graves’ disease：further evidence for lack of a distinct genetic contribution to graves’ ophthalmopathy．Thyroid2012;22(7):730-736

5 Bartalena L．Prevention of Graves’ ophthalmopathy．BestPractResClinEndocrinolMetab2012;26(3):371-379

6 陳家倫.臨床內分泌學.上海:上海科學技術出版社 2011：367-368

7黨銳.糖皮質激素治療活動期甲狀腺相關性眼病.華北煤炭醫學院學報 2008；10(3):386-387

8 Bahn RS.Graves’ ophthalmopathy.NEnglJMed2010；362(8):726-738

9 Bartalena L, Tanda ML. Clinical Practice.Graves’ ophthalmopathy.NEnglJMed2009；360(10):994-1001

10吳立兵,葉方,劉剛. 锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液治療甲狀腺功能亢進并發浸潤性突眼88例.醫藥導報 2010；29(11):1436-1437

11薛秀青，蘇成海.99Tc-亞甲基二膦酸鹽的臨床應用研究進展.國際放射醫學核醫學雜志 2010;34(5)：285-288

12顧敏峰,吳文君.大劑量激素間歇沖擊治療甲狀腺相關性眼病42例療效觀察.臨床醫藥實踐 2008;10(1):818-819

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.32

收稿日期：2015-12-30 修回日期： 2016-03-15

通訊作者：陳日秋.zjlscrq321@126.com

作者簡介：陳日秋，畢業于溫州醫科大學，主任醫師，研究方向：甲狀腺疾病的診治。

目的：評價99Tc-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)聯合糖皮質激素治療Graves 眼病的臨床療效和安全性。

方法： Graves眼病患者96例144眼隨機分為對照組和試驗組，對照組應用甲基強的松龍針沖擊治療，間歇期口服強的松片，試驗組靜脈滴注99Tc-MDP針劑，同時應用甲基強的松龍針和強的松治療，對比兩組患者的療效和安全性。

結果：兩組Graves眼病患者的臨床癥狀均有好轉，在突眼度方面，試驗組有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；在Graves眼病活動性方面均得到了較好的改善，兩組患者比較無統計學差異(P>0.05)。試驗組未出現與99Tc-MDP相關的嚴重不良反應。

結論：99Tc-MDP聯合糖皮質激素治療Graves 眼病具有較好的療效，尤其在改善突眼度方面效果好，副反應少，值得臨床推廣。