中國CRO的未來戰役

對于國內眾多CRO企業來說，過去的一年頗不平靜。“7·22”風暴宣示著臨床試驗數據自查核查工作的正式開始，1622個在總局待審的申請項目要依照GCP要求對臨床試驗情況開展自查，以確保臨床試驗數據的真實可靠。核查嚴格之程度，史上無出其右。

但這也是CRO春風得意的開始。仿制藥質量與療效一致性評價工作的開展，給CRO行業帶來了史無前例的發展機遇，數百億元的純增量市場即將開放。但能否在遍地黃金中發現機會，關鍵還在于各CRO機構是否有攬這瓷器活的金剛鉆。

2016年10月30日上午，在第八屆中國醫藥企業家年會暨2016醫藥產業創新論壇上，來自CFDA、制藥企業、CRO公司等多方參與者分享了關于藥物臨床研究與CRO未來發展走勢的判斷。盡管立場不同，但“規范、自律、提高”卻是各方高度統一的觀點。

基本要求

2015年7月22日，一紙臨床試驗數據自查核查公告正式拉開了這場“史上最嚴數據核查要求”的大幕，業內人士戲稱為“7·22慘案”，諸多藥企、CRO機構陷入不眠之夜。

而這僅是一個開始。自“7·22”以來，一年多的時間內，CFDA便出臺了20多個公告、通知，顯示了國家層面肅清藥物臨床試驗數據混亂狀態的決心。

藥物臨床試驗是一個非常復雜的事情。先是涉及多個參與對象，既有包括CRO在內的申請人，也有試驗機構研究者、倫理委員會等多個方面。更是包含了諸多環節，從受試者招募、入組到比較、獲取實驗數據、進行統計分析等。如此復雜的過程，無論哪個環節出現疏漏都將導致最后結果出現問題。

也正因此，CFDA于2015年11月發布了藥物臨床試驗數據核查要點，進一步細化了自查核查內容的具體要求，使各家企業在自查過程中對臨床試驗數據質量有更準確的認識。

事實上，絕大部分臨床試驗申請都在此階段撤回，原因也各有不同。有的是因為合作者不規范，影響到評價結果的科學性與準確性；有的則是數據不完整，無法證實藥物是否安全有效；還有部分項目真實性存在問題。CFDA注冊司副處長藍恭濤介紹，目前已有27個項目涉嫌弄虛作假，已被立案偵查。

“部分企業認為自己以仿制為主，就在質量管理方面放松了要求，這肯定會給用藥安全帶來隱患。”對于這些企業，藍恭濤隔空喊話，隨著越來越多的創新藥進入臨床試驗，如果企業仍秉持著這樣的觀念進行臨床試驗，勢必會對公眾用藥安全造成更大的隱患，這也是為什么在查處弄虛作假的行為上力度如此之大的原因。

CFDA食品藥品審查核驗中心檢查員張蓉介紹，目前中心已經形成了完整的藥物臨床數據核查程序，具體來說則分為品種排序、計劃公示、檢查實施、專家評審、項目溝通、形成報告等幾個部分。其中品種篩選由藥審中心根據申請進度和要求向中心提供需要核查的品種清單和順序，然后由核查中心擬定現場檢查計劃。目前核查中心已經專門成立五個工作小組對1622個品種里面最后填報的1094個品種進行海量初篩，對真實性存疑度比較高的問題進行針對性核查。

意料之中的是，大量問題在核查過程中被暴露出來，且主要集中在三方面，一個是臨床試驗過程記錄和檢驗化驗數據溯源，另外兩個分別是試驗藥品的管理以及安全性記錄問題。更是有一些案例性質較為惡劣，例如試驗藥品不真實，或是安全性數據瞞報。尤其是在BE試驗中，一些擅自修改系統時間、調換圖譜文件名之類的行為層出不窮。

“從去年十月正式啟動現場核查，到2016年10月整整一年時間，藥品核查中心已對148個注冊申請進行了現場核查，涉及臨床試驗機構和分析測試機構319家。藥品注冊申請也處于動態增長過程，所以也不排除總局在今后還會公布自查核查清單?！睆埲赝嘎?。

高增量市場

仿制藥質量與療效一致性評價政策的出臺，幾家歡喜幾家愁。除少數研發實力較強的藥企有能力獨自進行一致性評價之外，絕大部分藥企需要將一致性評價業務外包。國金證券測算，一個品種做完一致性評價的花費大概是525萬元，其中藥學研究和二次開發占到一半，生物等效性花費占到一半。

而一致性評價給CRO帶來的市場究竟有多大呢？國金證券醫藥產業研究中心分析師孫笑悅給出了這樣的假設：2018年年底之前需要完成一致性評價的共計有289個品種，假設289個基藥需完成一致性評價規格占總規格數量的75%、一致性評價的執行率為20%、單個藥品總報價為525萬且其中臨床前和臨床CRO各占一半、一致性評價外包率為40%，最后測算出僅289目錄給CRO行業帶來的市場增量就高達63億元。

盡管這只是假設，但仍然顯示出了CRO行業將從一致性評價工作中獲得巨大收益。實際上，即便是在全球，CRO都屬于朝陽產業，一些代表性的CRO企業在過去幾年甚至十幾年內都能保持每年20%的增長，已然非?？捎^。

而對于國內的CRO產業來說，做全CRO產業鏈將會成為未來的一個發展趨勢，且這種趨勢目前已經顯現出來。例如泰格醫藥收購方達醫藥，便是從臨床CRO向臨床前研發拓展，而華威醫藥成立禮華生物，則是臨床前CRO向臨床服務進行拓展。此外還有藥明康德進行CRO與CMO業務的融合，昆泰進行CRO與CSO的融合等等。

委托與被委托

“在法律意義上，CRO就是申辦方與醫院研究者之間的一個橋梁，接受申辦方部分或者全部委托，在臨床研究當中進行質量控制?！碧└襻t藥董事長葉小平如此認為。

但一個值得注意的現象是，目前申報者與CRO之間的關系，除了委托與被委托的簡單關系，還有監督與被監督的關系。一句話來說，申辦者做甩手掌柜的日子已經到頭了。

這源于對于申辦者主體責任的強調，這一點從GCP的修訂也可見一斑。最初，申辦者的職責僅有13條，而GCP修訂之后，申辦者的職責增加到近30條，以確保申辦者在今后臨床試驗過程中更好地履職，確保臨床試驗過程規范，保證受試者的權益與安全。

也正因此，申辦者與CRO之間的關系也正在重新考量規劃，尤其對于申辦者來說，到底委托哪一個CRO，是一個非常重要的溝通過程?！癈RO曾做過哪些項目？在什么領域有經驗？內部人員有什么資質？這些都是申辦者想找到合適CRO所必須考慮的問題?！盧DPAC前執行總裁卓永清在論壇中表示。

如今的許多CRO公司，儼然已經具備了提供一條龍服務的能力，從最開始的接項目、研究手冊、設計方案、設計知情同意書，到中間數據處理、數據管理，一直到最后總結報告，都有專業的CRO公司可以幫助完成。但在北京協和醫院內科學教授單淵東看來，把問題都交給CRO來替代，有利亦有弊。好處在于CRO可以憑借其專業性把所有工作都做得很規范；但弊端則在于，并非所有公司都能憑借良心道德來做事，一些不端的行為難以完全遏制。

總而言之，不管是藥物臨床試驗核查逐漸收緊，還是CRO行業整體朝規范化邁進，所有的一切都只是手段，其最終目的，還是在于規范中國藥物臨床試驗，保證人民群眾用藥安全。只有營造出這樣一種氛圍，醫藥企業才能潛心研發，CRO企業才能認真負責，而弄虛作假終究只會得不償失。