腎移植術(shù)后環(huán)孢素反應(yīng)個體差異的基因多態(tài)性研究進(jìn)展

摘要：作為腎移植術(shù)后重要的抗排斥藥物，環(huán)孢素具有較窄的治療窗和廣泛的藥動學(xué)、藥效學(xué)個體差異，本文通過概述CYP3A4、CYP3A5、ABCBl基因等單核苷酸多態(tài)性（sNPS）對環(huán)孢素藥動學(xué)、藥效學(xué)影響的研究進(jìn)展，嘗試將肯定的研究結(jié)論應(yīng)用于臨床指導(dǎo)藥物劑量，并探索進(jìn)一步研究存在的障礙及可能的解決方法。

關(guān)鍵詞：環(huán)孢素：腎移植；CYP3A；ABCBl；基因多態(tài)性

環(huán)孢素（cyclosporine，csAl屬于鈣依賴磷酸酶抑制劑，主要通過抑制白介素2（interleukin 2，IL-2）產(chǎn)生并抑制T輔助淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-1受體，從而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖來產(chǎn)生免疫抑制作用。自1980年代以來已廣泛應(yīng)用于實體器官移植后抗排斥治療，使術(shù)后1年急性排斥率降低至10%-20%。但是，CsA具有較窄的治療窗和廣泛的藥動學(xué)、藥效學(xué)個體差異；因此，監(jiān)測CsA血藥濃度并根據(jù)不同個體調(diào)整腎移植術(shù)后免疫抑制方案，盡可能優(yōu)化療效并減少藥物毒性至關(guān)重要。本文就腎移植術(shù)后環(huán)孢素抗排斥治療的藥動學(xué)、藥效學(xué)個體差異與基因多樣性關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

1.基因多態(tài)性對CsA藥動學(xué)影響

1.1CYP3A亞家族 肝細(xì)胞色素酶P-450 3A（CYP3A1亞家族催化許多底物的代謝，是人體肝臟和小腸含量最豐富的CYP酶，存在著顯著地個體活性差異，影響著藥物的口服生物利用度和代謝率。成人最主要的CYP3A亞家族成員就是CYP3A4和CYP3A5。

CYP3A4基因啟動子區(qū)域的等位基因CYP3A4-V（第290號位A>G變異）可能會降低CYP3A4酶表達(dá)。但是，Nicolasyon Ahsen等在124例白種人穩(wěn)定期腎移植受者（腎移植6個月后）中研究發(fā)現(xiàn)，是否含CYP3A4-V等位基因并不影響CsA谷濃度（CO）。至今，研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4基因存在超過30種單核苷酸多態(tài)性（SNPs），但是SNPs變異率均比較低（<0.5%，它的研究價值不及CYP3A5。……