鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張義紅　井鳳玲

430012　武漢　解放軍第四五七醫(yī)院感染科(張義紅)；空軍西安指揮所醫(yī)院(井鳳玲)

?

鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張義紅井鳳玲

430012武漢解放軍第四五七醫(yī)院感染科(張義紅)；空軍西安指揮所醫(yī)院(井鳳玲)

【摘要】目的觀察鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、細(xì)胞免疫功能的影響。方法115例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，治療組59例給予鱉甲煎丸3 g/次，3次/d，口服，ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周；對(duì)照組56例給予ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周。治療前后檢測(cè)肝功能、肝纖維化指標(biāo)及細(xì)胞免疫功能。結(jié)果治療組治療后血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)較治療前明顯下降(P均<0.001)，且下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；治療組治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、球蛋白明顯降低(P均<0.05)，外周血CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P均<0.05)，CD8+明顯下降(P<0.05)。結(jié)論鱉甲煎丸聯(lián)合ETV能夠促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，改善血清肝纖維化指標(biāo)，安全性與耐受性良好，療效上顯著優(yōu)于對(duì)照組。

【關(guān)鍵詞】鱉甲煎丸；恩替卡韋；慢性乙型肝炎

乙型肝炎病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制引起肝細(xì)胞病理?yè)p傷是肝纖維化形成的啟動(dòng)因素。在慢性乙型肝炎(CHB)病程中肝纖維化十分常見。CHB患者肝纖維化的形成來源于宿主與病毒相互作用導(dǎo)致的持續(xù)性肝損傷，此時(shí)如果及時(shí)消除病因并適當(dāng)?shù)目垢卫w維化治療，肝纖維化的進(jìn)展就可被緩解甚至逆轉(zhuǎn)。若不作處理，肝纖維化則可能逐漸進(jìn)展成肝硬化，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。恩替卡韋分散片(ETV)是一種鳥嘌呤核苷類似物，能抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，是目前公認(rèn)的抗乙型肝炎病毒一線藥物之一，但其逆轉(zhuǎn)肝纖維化的功能尚不明確。鱉甲煎丸是有代表性的中藥復(fù)方制劑，具有化瘀解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血祛瘀、益氣養(yǎng)血之功效，能阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能，調(diào)節(jié)免疫。探討了鱉甲煎丸聯(lián)合ETV治療CHB患者對(duì)肝纖維化的影響，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院2012 年6月—2014 年 7月住院及門診患者115 例， 所有患者均符合2010 年12 月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南 》[1]的標(biāo)準(zhǔn)， 將其隨機(jī)分為兩組。治療組59例，男48例，女11例；平均年齡44.6歲；病史3～15年。對(duì)照組56例，男45例，女11例，平均年齡42.5歲；病史2～15年。所有患者治療前6個(gè)月及治療過程中不用其他抗病毒藥物和抗肝纖維化藥物。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治療方案：治療組59例口服鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，3 g/次，3次/d，口服，恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg，1次/d，口服，療程48周；對(duì)照組56例，恩替卡韋片0.5 mg 1次/d，口服，療程48周。

2. 檢測(cè)方法：采用免疫熒光法檢測(cè)血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN，試劑盒由上海昕輝科技發(fā)展有限公司提供。采用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能。用美國(guó)Beckman Coulter公司EPICS XL型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)。

3. 觀察指標(biāo)：(1)肝功能指標(biāo)(ALT、TBil、Alb、G)；(2)血清肝纖維化指標(biāo)(HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN)；(3)外周血T細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；(4)不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、兩組治療前后肝功能變化比較

兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組治療前后ALT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療48 周后治療組與對(duì)照組 ALT、球蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。 見表1。

二、兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化比較

兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組治療前后HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)；治療組與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.005)。 見表2。

三、兩組治療前后 T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P均<0.05) ，CD8+明顯下降(P<0.05)。見表3。

四、不良反應(yīng)

治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能均無異常改變。

表1　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后肝功能變化比較(±s)

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；t1、P1值為治療組治療后與對(duì)照組治療后比較

表2　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較(±s，μg/L)

注：HA：透明質(zhì)酸，PCⅢ：Ⅲ型前膠原，LN：層黏連蛋白，Ⅳ-C：Ⅳ型膠原；t1、P1值為治療組治療后與對(duì)照組治療后比較

表3　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后

注：t1、P1值為治療組治療后與對(duì)照組治療后比較

討論

肝纖維化是慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段，肝纖維化是可逆的，而肝硬化是不可逆的。肝纖維化的主要發(fā)病機(jī)制是肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度增生和異常沉積。各種病因引起肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎癥刺激時(shí)，導(dǎo)致ECM合成與降解平衡破壞，ECM合成增多和(或)降解減少，沉積在肝內(nèi)引起肝纖維化[2]。血清HA、IV型膠原及LN是反映肝細(xì)胞ECM代謝的血清學(xué)指標(biāo)，與肝纖維化程度有明顯的相關(guān)性，是當(dāng)前判斷抗纖維化療效的一種非創(chuàng)傷性指標(biāo)。HA是反映肝纖維化相關(guān)性和靈敏度最好的指標(biāo)，肝纖維化時(shí)血清HA水平升高是肝星狀細(xì)胞對(duì)其分布增加、肝血竇毛細(xì)血管化及肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞損害導(dǎo)致肝臟對(duì)HA攝取和降解減少所致，血中HA含量升高可反應(yīng)肝纖維化程度[3]。LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，在肝內(nèi)與IV型膠原共同分布，主要反映是肝纖維化形成中的纖維化活性，其血清值是反映基底膜更新率指標(biāo)，可提示肝竇的毛細(xì)血管化和匯管區(qū)纖維化[4]。IV型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。肝纖維化時(shí)肝內(nèi)IV型膠原合成增多并大量沉積，致使肝竇毛細(xì)血管化，被認(rèn)為是反映基底膜膠原更新率的指標(biāo)。其血清成分的檢測(cè)對(duì)判斷肝纖維化具有較高的敏感度(79%)和特異度(82%)[5]。大量研究表明此3項(xiàng)血清指標(biāo)與肝組織學(xué)檢查存在一定的相關(guān)性。

鱉甲煎丸是用于治療肝纖維化具有代表性的中藥復(fù)方制劑之一，其主要成分為鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲、土鱉蟲(炒)、蜣螂、硝石、柴胡、黃芩、半夏(制)、黨參、干姜、厚樸、桂芝、白芍(炒)、射干、桃仁、牡丹皮、大黃等，方中鱉甲除邪養(yǎng)正、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，硝石、土鱉蟲、蜣螂、鼠婦蟲、桃仁、牡丹皮共奏破血化瘀、散結(jié)之力，黨參、阿膠補(bǔ)益氣血而扶養(yǎng)正氣，柴胡、黃芩、白芍調(diào)達(dá)肝氣而和少陽，半夏、厚樸解郁氣而散結(jié)。諸藥合用，能疏通脈絡(luò)、清除肝內(nèi)淤積、改善肝內(nèi)微循環(huán)，能減少成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成，進(jìn)而減少ECM的沉集，促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)ECM的降解，抑制ECM合成，并能降低血清ALT、AST活性及減輕肝細(xì)胞變性壞死，從而使肝組織纖維化病變程度減輕或逆轉(zhuǎn)[6]。然而，抗肝纖維化藥物只有在積極進(jìn)行病因治療基礎(chǔ)上才會(huì)發(fā)揮更理想的效果[7]。ETV分散片是一種鳥嘌呤核苷類似物，是目前公認(rèn)的抗乙型肝炎病毒一線藥物之一 ，ETV主要經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的二膦酸鹽，該活性代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)抑制HBV DNA多聚酶，從而抑制HBV復(fù)制，改善肝臟炎癥活動(dòng)度，對(duì)抗肝纖維化十分重要[8]。致敏T細(xì)胞與相應(yīng)抗原再次相遇時(shí)，通過細(xì)胞毒性淋巴因子殺傷病原體及其所寄生的細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)寄生病原體的清除，細(xì)胞免疫起重要作用[9]。

本研究顯示，治療組治療48周后血清ALT與治療前相比顯著降低(P<0.05)， 肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C與治療前比較顯著降低(P<0.05)；治療組治療48 周后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道相似[10-12]；治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)，CD8+明顯降低(P<0.05)， 提示鱉甲煎丸對(duì)慢性病毒性肝炎不僅有保護(hù)肝細(xì)胞、抗纖維化作用， 而且能改善機(jī)體免疫細(xì)胞的功能。鱉甲煎丸聯(lián)合ETV治療較單一抗病毒治療更能顯著提高抗肝纖維化的治療效果，值得進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效。

參考文獻(xiàn)

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實(shí)用肝臟病雜志, 2011, 14:81-89.

2 Roderfeld M,Hemmann S,Roeb E.Mechanisms of fibrinolysis in chronic liver injury (with special emphasis on MMPs and TIMPs). Z Gastroenterol, 2007,45: 25-33.

3 Massart C,Bendavid C,Gibassier J,et al. Importance of the functional sensitivity determination of a serum hyaluronic acid assay for the prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome.Clin Chem Lab Med, 2006,44: 505-507.

4 Kershenobich Stalnikowitz D,Weissbrod AB. Liver fibrosis and inflammation.Ann Hepatol,2003,2: 159-163.

5 賈繼東, 尹珊珊.肝纖維化的診斷和治療進(jìn)展.臨床內(nèi)科雜志,2002,19:244-247.

6 黃其文. 安絡(luò)化纖丸對(duì)慢性肝炎患者肝纖維化指標(biāo)的影響.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2004,14:206-208.

7 劉平.肝纖維化的防治.中華肝臟病雜志,2000，8:242.

8 吳剛,何鴻雁,李燁,等. 復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床療效觀察.中華肝臟病雜志,2014,22:604-608.

9 楊紹基,任紅,等.傳染病學(xué). 第7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社，2008:1-4.

10袁吉吉. 安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效觀察.傳染病信息,2006,19:87.

11任俊濤. 阿德福韋酯片聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療肝纖維化療效分析與評(píng)價(jià).臨床合理用藥，2011,4:33.

12戴永利,張健,李海英.安絡(luò)化纖丸對(duì)慢性肝炎患者肝纖維化指標(biāo)的影響. 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊, 2006,3:22.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-09-06)

通信作者：井鳳玲，Email：304028828@qq.com

·臨床與基礎(chǔ)研究·