肺癌患者圍術期血清VEGF—A和VEGFR—2變化臨床意義

吳偉銘　何偉偉　高宗禮　趙天成　楊異

[摘 要] 目的：檢測肺癌患者手術前后血清血管內皮細胞生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR -2）的水平變化。方法：選取2014年1—6月我科收治行肺癌根治術患者32例，ELISA法檢測術前1d，術后1d、7d血清VEGF-A和VEGFR2水平，分析其變化特點。結果：術后1d、7d血清VEGF-A均明顯升高，第7d顯著高于術后第1d及手術前水平，術后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但術后7d與1d比較差異無統計學意義。術前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈顯著正相關（r=0.418，P=0.019），術后血清VEGF-A和VEGFR-2之間呈正相關（r=0.205，P=0.047）。結論：手術去除原發腫瘤灶后，VEGF合成分泌增加，其可能機制包括缺氧、組織損傷修復及對抗血管生成平衡被打破，這可能也是肺癌患者術后發現早期轉移的原因。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；血管內皮生長因子-A；血管內皮生長因子受體-2

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）02-057-03

DOI：10.11876/mimt201602021

肺癌發病率高，根治術后復發率高，遠處轉移率高，患者預后差，術后5年生存率低[1]。早在20世紀70年代，學者即提出腫瘤彌漫性血管生成假設，認為腫瘤生長和轉移與血管生成密切相關，抗腫瘤血管生成成為一種治療腫瘤的靶向策略。近年來，腫瘤血管生成機制研究不斷進展，發現了多種血管生成激活因子和血管生成抑制因子，其中，VEGF 是目前發現刺激內皮細胞增生最強的因子，本研究通過對肺癌患者手術前后外周靜脈血VEGF-A及VEGFR-2測定，探討其圍術期變化臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1—6月我科收治，經術后病理證實為肺癌的32例患者。其中男性26例、女性8例；年齡45～84歲。腺癌23例，鱗癌9例。TNM分期I期18例，II期9例，III期5例。所有患者均行肺癌根治術，淋巴結清掃。

1.2 主要試劑及檢測方法

VEGF-A水平檢測ELISA試劑盒購自美國Phoenix公司；VEGFR-2水平檢測ELISA試劑盒購自美國R&D公司。

患者均于手術前1d、術后1d、7d抽取外周靜脈血5mL，分離血清，低溫凍存備用，ELISA檢測步驟按試劑盒說明書進行，用酶標儀測定VEGF-A及VEGFR-2濃度。

1.3 研究方法及統計分析

比較手術前后VEGF-A及VEGFR-2水平變化，進行相關性分析。采用SPSS 14.0統計學軟件進行統計分析，行t檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術前后VEGF-A與VEGFR-2變化

術后1d、7d血清VEGF-A均明顯升高，第7d顯著高于術后第1d及手術前水平，術后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但術后7d與1d比較差異無統計學意義（見表1）。

2.2 手術前后血清VEGF-A和VEGFR-2相關性

術前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈顯著正相關（r=0.418，P=0.019，圖1a），術后血清VEGF-A和VEGFR-2之間呈正相關（r=0.205，P=0.047，圖1b）。

3 討論

我國肺癌發病率和死亡率高，侵襲和轉移是肺癌患者死亡主要原因。早期無血管期腫瘤只能依靠細胞彌散方式獲取氧氣和營養物質，但當腫瘤生長到一定體積時，這種生長方式已經不能維持腫瘤繼續生長，只能通過新生血管形成來實現。因而腫瘤血管生成是腫瘤發生、發展和轉移重要原因。研究發現VEGF及VEGR2信號通路在多種類型惡性腫瘤細胞中出現，包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌[2]。在低氧、低血壓狀態下，VEGF和VEGFR出現高表達[3]，在這種高表達狀態下新生血管形成也隨之開始。腫瘤血管形成受血管內皮生長因子、成纖維生長因子以及血管生成素等多種因子調控，其中VEGF發揮著重要作用。

VEGF是腫瘤新生血管形成中最有效和特異因子，其包含了一系列因子[4]，VEGF-A是最強、最特異內皮細胞有絲分裂劑。它不但是內皮細胞存活因素之一，而且是將循環內皮，細胞運達新生血管的關鍵因素[5]。通過增加內皮細胞有絲分裂及遷移，重塑細胞外基質及增加血管通透性，從而調節病理性血管生成[6]。雖然VEGF在健康人群中含量各家報道有差別，但一般都<200pg/mL，而肺癌患者血清VEGF含量顯著高于良性疾病患者和健康人[7]，故我們在研究中未設定健康對照組。數據顯示50%以上肺癌患者存在VEGF高表達[8]，且VEGF高表達與淋巴結轉移密切相關，其表達水平可作為肺癌預測預后指標 [9-10] ，VEGF-A在各種致病因素刺激下出現高表達，一旦阻斷這些刺激則表達下降[11]。

肺癌根治術后VEGF不降反升可能的機制包括：1）缺氧可導致VEGFR表達上調，使VEGF生物學效應增強[12]。基礎研究發現阻斷鼠肺灌注制造鼠缺氧環境，其肺組織內VEGFmRNA及VEGF受體水平均升高[13]。根治術術中阻斷血管血供，手術應激使外周組織缺氧而導致VEGF-A與VEGFR-2水平升高。2）手術引起組織損傷，創傷修復啟動了血管生成“開關”，使術后VEGF-A與VEGFR-2水平升高。3）血管平衡被打破：Verhoef等[14]認為手術去除原發腫瘤灶后，對抗血管生成平衡被打破，術前存在的遠處微轉移灶因此開始生長， 合成分泌更多的VEGF。這也可以解釋雖然根治術前排除了遠處轉移，清掃了淋巴結，但不少患者術后出現早期轉移。

研究結果顯示，VEGF和VEGFR共同形成一個信號反饋通路，刺激了肺癌血管形成，如果打斷了這一通路，則腫瘤血管形成低水平狀態[15-16]。本研究對患者術前術后血清VEGF-A和VEGFR-2水平進行相關分析，發現二者術前明顯正相關，術后弱相關，本研究只檢測至術后7d，尚需更長時間數據，以進一步研究兩者之間相互作用機制，尋找有效干預途徑。

參 考 文 獻

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