42例伴中樞神經系統及顱內侵犯的兒童高危神經母細胞瘤臨床特征及預后分析

金眉，張大偉，趙文，王希思，趙倩，李興軍，黃程，郝騰，岳志霞，馬曉莉

(首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京100045)

42例伴中樞神經系統及顱內侵犯的兒童高危神經母細胞瘤臨床特征及預后分析

金眉，張大偉，趙文，王希思，趙倩，李興軍，黃程，郝騰，岳志霞，馬曉莉

(首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京100045)

目的 總結伴中樞神經系統及顱內侵犯的高危神經母細胞瘤(NB)患兒的臨床特征，分析其預后影響因素。方法 回顧性分析42例伴中樞神經系統及顱內侵犯的高危NB患兒的臨床資料，并分析其預后影響因素。結果 42例患兒臨床表現主要有發熱、肢體疼痛、突眼伴眶周淤青、下肢無力等。原發瘤為灶腹膜后來源33例，后縱隔來源8例。初診36例，復發或進展8例。初診36例患者中中樞神經系統轉移3例，顱內轉移33例，其中顱骨轉移18例、硬腦膜受累21例、二者兼有16例。復發患兒以中樞神經系統復發多見。42例患兒5年無事件生存率為21.3%。顱骨受累是患兒預后不良的獨立危險因素(P<0.01)。結論 伴中樞神經系統及顱內侵犯的NB患兒預后較差，復發后再緩解率極低；顱骨受累是其預后不良的主要因素。

神經母細胞瘤；中樞神經系統；顱外轉移

神經母細胞瘤(NB)是兒童常見的顱外實體瘤。在1歲以上伴有轉移的兒童惡性腫瘤中，NB的預后最差，約50%患者可出現骨或骨髓轉移，但轉移至中樞神經系統或顱內罕見[1，2]。2007年4月～2014年7月，我院收治42例伴中樞神經系統及顱內侵犯的高危NB患兒，現對其臨床特征及預后進行分析。1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇同期我院收治初診或復發伴有中樞神經系統及顱內侵犯的高危NB患兒42例，其中男22例、女20例，年齡8～132個月、中位年齡36.5個月。均符合首都醫科大學附屬北京兒童醫院NB方案(BCH-NB-2007方案)中的診斷標準。病程10 d～17個月，中位時間1個月。臨床表現：發熱25例，肢體疼痛25例，突眼伴眶周淤青8例，下肢無力4例。原發瘤為灶腹膜后來源33例，后縱隔來源8例，顱底1例，其中胸腹聯合1例。初診36例，復發或進展8例。初診36例患者中，中樞神經系統轉移3例，均為腦實質轉移，其中2例伴有顱骨及腦膜的顱內轉移；顱內轉移22例，其中顱骨轉移18例，硬腦膜受累21例，二者兼有16例。復發或進展的8例患者中，顱內轉移7例，脊髓轉移1例。骨髓轉移38例(初診30例、復發8例)。

1.2 病理類型及N-myc基因檢測 對35例患兒原發或轉移瘤組織行病理檢查，診斷為NB 22例、節細胞性神經母細胞瘤(GNB)13例。其中28例行N-myc基因檢測，患者N-myc基因≥10拷貝6例，為N-myc基因擴增； N-myc基因≤2拷貝5例； N-myc基因2～9拷貝17例。

1.3 治療方法及效果

1.3.1 治療方法 42例患兒均采用BCH-NB-HR-2007方案治療，共7個療程。CAV方案(第1、2、4、6個療程)：環磷酰胺70 mg/(kg·d)，第1～2天；多柔比星25 mg/(m2·d)，第1～3天；長春新堿1.0 mg/(m2·d)，第1～3天。CVP方案(第3、5、7療程)：足葉乙甙200 mg/(m2·d)，第1～3天；順鉑50 mg/(m2·d)，第1～4天。第4個療程后手術切除原發瘤灶，第7個療程后行自體外周血造血干細胞移植/局部放射治療，繼予13-順式維A酸維持治療。總療程1.0～1.5年。

1.3.2 治療效果 隨訪至2015年6月31日，隨訪時間5～99個月、中位隨訪時間15個月。5例患者失訪。隨訪期間復發或進展21例，其中強化治療期間復發4例、維持治療期間復發13例、停藥后復發4例。復發或進展時間4～51個月，中位時間11個月。復發或進展部位：7例為原發瘤灶，3例為單純骨髓，7例為單純中樞神經系統，1例為骨髓合并中樞神經系統，1例為原發瘤灶合并中樞神經系統。除1例患者部分緩解(PR)，其余均放棄治療或死亡。3例病初中樞神經系統轉移的患者中，1例復發再次誘導化療，目前腫瘤控制不理想；1例行3次間碘芐胍(131I-MIBG)治療，目前外完全緩解(CR)狀態；1例規律化療后達PR，并予免疫治療維持。隨訪至截止日期CR 14例、PR 1例、進展(PD)21例、感染死亡1例。

1.4 預后影響因素分析 采用Kaplan-Meier法對42例NB患兒進行生存分析，計算5年無事件生存率(EFS)。結果顯示，42例NB患兒5年EFS為21.3%。單因素分析顯示顱骨、腦膜受累為預后的危險因素(P均<0.05)，見表1。多因素COX模型風險回歸分析顯示， 顱骨受累是患兒預后不良的獨立危險因素(r=4.902，95%CI為1.496～16.060，P<0.01)。

表1 NB患兒5年EFS的影響因素

2 討論

兒童NB具有惡性程度高、易出現遠處轉移等特點。但病初累及中樞神經系統及顱內者罕見[3]。CCG協作組調查發現，中樞神經系統受累的初發NB患者僅占0.7%，而復發患者可達到2.2%[4]。DuBois等[4，5]報道，NB的顱內轉移率為16.0%～18.3%。無論初發還是復發NB，中樞神經系統及顱內轉移者增多治療困難，病死率極高。本研究初發NB患者中樞神經系統轉移占1.9%，復發患者占5%，初發患者中顱內轉移占14%，與文獻報道相似。

NB起病多隱匿，早期多無明顯癥狀。本研究患者多表現為腫瘤一般癥狀，臨床不伴有典型顱高壓或顱神經受損癥狀，以局部癥狀為主，主要表現為脊髓浸潤或壓迫所致肢體活動障礙、顱底浸潤所致突眼或眶周淤青。血清LDH、神經特異性烯醇化酶(NSE)是診斷NB的腫瘤標記物，可判斷早期的腫瘤負荷以及監測腫瘤緩解及復發[6]。本研究患者通常伴巨大瘤灶及全身廣泛轉移灶。多數患者伴有LDH明顯升高，NSE明顯升高也很常見。Matthay等[5]研究認為，NB中樞神經系統浸潤的危險因素包括診斷時年齡在2～3歲、存在N-myc基因擴增、初診時行腰穿檢查、未行自體干細胞移植。

NB初診時影像學改變以顱骨骨破壞最多，其次為腦膜浸潤，顱內占位性病變并不多見。復發患者中顱內占位性病變較為常見。病初NB患者影像學大部分未提示臨近腦實質的浸潤病灶，說明腦實質病變是血源轉移[7]。有學者提出，高強度化療可抑制其他部位腫瘤，但因不能透過血腦屏障，對中樞神經系統惡性腫瘤的效果欠佳[8]。本組患兒累及中樞神經系統者復發率高，進一步證實了此觀點。因此，應該加強頭顱及脊柱MR檢查，以便盡早發現及處理中樞神經系統的轉移。

NB根據其分化程度可分為三種病理亞型：NB、GNB和GN，但各病理亞型患者預后比較無統計學差異；故化療后的病理結果對于NB分層治療不具有指導意義。NB的遺傳學研究表明，伴N-myc基因擴增的NB侵襲性強，進展迅速，是預后不良的主要因素[9，10]。

卡鉑、伊立替康聯合替莫唑胺治療中樞神經系統復發的NB，可使患者獲得大于29個月的CR；三藥聯合顯示出很好的抗腫瘤活性，同時骨髓抑制輕，并可以通過血腦屏障。因此，這一方案可作為挽救或鞏固治療方案[11]。近期研究發現，131I-MIBG單獨治療難治復發NB患兒的總有效率為30%～40%，且非血液學毒性較低，有望成為新診斷的高危NB患兒的有效治療手段[12]。Paulino等[13]研究認為，對于中樞轉移患兒，顱腦放療能夠有效緩解癥狀，但并不能改變預后。本研究發現，顱骨轉移是NB患兒預后不良的獨立危險因素，易合并后期中樞轉移，應盡早進行局部放療等干預治療。Croog等[14]研究認為，低劑量的顱內放療聯合經O-mmaya囊注射放射免疫治療，可使病情持續緩解。

COG協助組研究表明，抗GD2抗體聯合GM-CSF、IL-2進行維持治療的NB患者2年EFS為66%±5%、總生存率為86%±4%，均優于維甲酸的標準治療[15]。本研究患者中僅2例在強化療期間復發，其余患者多在維持階段復發。復發部位以中樞神經系統多見，其次是原發瘤灶。對于原發瘤灶的復發，應考慮二次切除，并盡早開展局部殘留灶的放療，以改善患者預后[16]。

總之，有顱內侵犯或中樞神經系統轉移的NB患兒預后較差，目前尚無統一的預防中樞神經系統轉移的治療方案，放療聯合131I-MIBG、免疫治療等有望使疾病達到持續緩解，但復發后再緩解率極低。顱骨受累是MS患兒預后不良的主要因素。

[1] Kramer K, Kushner B, Heller G, et al. Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The memorial sloan-kettering cancer center experience and a literature review[J]. Cancer, 2001,91(8):1510-1519.

[2] Blatt J, Fitz C, Mirro J Jr. Recognition of central nervous system metastases in children with metastatic primary extracranial neuroblastoma[J]. Pediatr Hematol Oncol, 1997,14(3):233-241.

[3] Sidi-Fragandrea V, Hatzipantelis E, Panagopoulou P, et al. Isolated central nervous system recurrence in child with stage Ⅳ neuroblastoma[J]. Pediatr Hematol Oncol, 2010,27(5):387-392.

[4] DuBois SG, Kalika Y, Lukens JN, et al. Metastatic sites in stage Ⅳ and ⅣS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 1999,21(3):181-189.

[5] Matthay KK, Brisse H, Couanet D, et al. Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiologic, clinical, and biologic features in 23 patients[J]. Cancer, 2003,98(1):155-165.

[6] Pang QM, Li K, Ma LJ, et al. Clinical research on neuroblastoma based on serum lactate dehydrogenase[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2015,29(1):131-134.

[7] Astigarraga I, Lejarreta R, Navajas A, et al. Secondary central nervous system metastases in children with neuroblastoma[J]. Med Pediatr Oncol, 1996,27(6)：529-533.

[8] Balaji R, Ramachandran K, Kusumakumari P. Neuroimaging patterns of central nervous system metastases in neuroblastoma: report of 2 recent cases and literature review[J]. J Child Neurol, 2009,24(10):1290-1293.

[9] Vo KT, Matthay KK, Neuhaus J, et al. Clinical, biologic, and prognostic differences on the basis of primary tumor site in neuroblastoma: a report from the international neuroblastoma risk group project[J]. J Clin Oncol, 2014,32(28):3169-3176.

[10] 馬曉莉，宮麗平，周春菊，等.神經母細胞瘤患兒N-myc基因拷貝數及其臨床意義的分析[J].中國實驗血液學雜志，2012，20(6)：1447-1451.

[11] Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al. High-dose carboplatin-irinotecan-temozolomide: treatment option for neuroblastoma resistant to topotecan[J]. Pediatr Blood Cancer, 2011,56(3):403-408.

[12] French S, DuBois SG, Horn B, et al.131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma[J]. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(5):879-884.

[13] Paulino AC, Nguyen TX, Barker JL Jr. Brain metastasis in children with sarcoma, neuroblastoma, and Wilms′ tumor[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003,57(1):177-183.

[14] Croog VJ, Kramer K, Cheung NK, et al. Whole neuraxis irradiation to address central nervous system relapse in high-risk neuroblastoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78(3):849-854.

[15] Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin forneuroblastoma[J]. N Engl J Med, 2010,363(14):1324-1334.

[16] Irtan S, Brisse HJ, Minard-Colin V, et al. Image-defined risk factor assessment of neurogenic tumors after neoadjuvant chemotherapy is useful for predicting intra-operative risk factors and the completeness of resection[J]. Pediatr Blood Cancer, 2015,62(9):1543-1549.

北京市科委首都臨床特色應用研究專項經費資助(Z151100004015159)；北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助(ZY201404)。

馬曉莉(E-mail: mxl1123@vip.sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.013

R739.4

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1002-266X(2016)20-0038-03

2015-12-15)