早期非小細胞肺癌切除術中淋巴結清掃的現狀及研究進展

龍燦　葛明建

摘要：淋巴結轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）最主要的轉移途徑之一，術中淋巴結清掃程度及病理分期是影響患者預后的主要因素。因此，術中淋巴結清掃已成為標準肺癌手術的重要組成部分。但迄今為止，早期NSCLC手術中縱隔淋巴結清掃方式及范圍尚未統一。本文就將目前早期NSCLC手術中淋巴結清掃的方式、范圍的現狀及研究進展進行綜述。

關鍵詞：肺腫瘤；淋巴結轉移；淋巴結清掃

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌85%，是我國人群死亡率上升最快的癌癥，目前已經躍居我國惡性腫瘤的首位死亡原因[1，2]。其根治平均5年生存率僅為30%～50%，臨床I期肺癌也只達到61%～70%[3，4]。目前認為，非小細胞肺癌外科治療的適應癥狀包括I期、II期和部分可切除IIIa期[5，6]，但是臨床I期肺癌的術中淋巴結清掃方式和范圍存在一定爭議。本文就將目前早期NSCLC手術中淋巴結清掃的方式、范圍的現狀及研究進展進行綜述。

1 肺癌淋巴結的分區及轉移規律

淋巴結轉移是肺癌的最主要的轉移途徑之一，多沿肺內淋巴結轉移至肺門、縱隔淋巴結，從而向遠處進一步轉移[7]。此外，亦有少部分肺癌患者存在跳躍式轉移（即越過N1組淋巴結而直接轉移至N2組淋巴結[8]）。Watanabe等[9]根據淋巴結引流特點，將縱隔淋巴結區劃分為上縱隔和下縱隔。其中，右側上縱隔淋區域包括第2、3、4組，右下縱隔區域包括第7、8、9組；左側上縱隔區域包括2、3、4、5、6組，左下縱隔區域含第7、8、9組。

對NSCLC縱隔淋巴結轉移狀態的準確評估對于肺癌患者病理的臨床分期以及相應的術后治療方案的制定尤為重要，對于術后放療靶區的制定也有十分重要的意義，對于T1期NSCLC更為明顯。近年來，國內外學者進行了大量的研究以尋求不同肺葉、腫瘤大小、病理類型NSCLC的縱隔淋巴結轉移規律。

不同肺葉的肺癌其縱隔淋巴結轉移可能有一定的規律。Okada[10]和Naruke[11]認為肺癌縱隔淋巴結轉移根據其引流特點具有一定的規律性，即上葉肺癌多轉移至上縱隔，很少向下縱隔淋巴結轉移；下葉肺癌一般先轉移至隆突下淋巴結，然后再向上縱隔轉移，隆突下淋巴結是各區域淋巴回流的交匯點，肺癌發生縱隔跨區域的淋巴結轉移時常先累及隆突下淋巴結。此外，有報道左肺下葉癌可發生對側縱隔淋巴結轉移[12，13]。日本學者[14]針對不同肺葉的淋巴結的具體轉移情況進行了回顧性分析，總結轉移規律為：右上葉肺癌主要轉移至3、4R區、葉間和肺門淋巴結，右肺中、下葉癌主要轉移至7區、肺門和肺葉間淋巴結，左肺上葉癌主要轉移至5區、肺門和肺葉間淋巴結，左肺下葉癌主要轉移至7、8、9區、肺門和肺葉間淋巴結。其他學者[15，16]對于NSCLC原發部位與淋巴結轉移的關系也有類似的報道。

肺腫瘤大小與淋巴結轉移也有一定關系。蔣偉等[17]研究發現腫瘤直徑≤3cm的肺癌患者中胸內淋巴結（包括肺門和縱隔淋巴結）的轉移率可以高達14.2%。謝遠財等[18]就直徑≤3cm的周圍型非小細胞肺癌進行研究，發現腫瘤直徑在0～1cm、1～2cm和2～3cm時，其N2組淋巴結轉移率分別為0%、10.5%和29.7%，提示腫瘤直徑跟縱隔淋巴轉移率成正相關。研究還發現上肺癌主要向上縱隔轉移，下肺癌隆突下及上縱隔均可轉移；左肺癌主要轉移淋巴結站數為 第 5、6、7組，右肺癌主要主要至第5、6、7組，術中應重點清掃。

研究發現肺腺癌更易發生縱隔淋巴結轉移。賈春諱等[19]研究發現腺癌發生縱隔淋巴結轉移率高于其他類型原發非小細胞肺癌。Yuki等[20]研究發現肺腺癌比鱗癌更易發生縱隔淋巴結轉移，即使直徑≤2cm的腺癌也是如此。其他研究同樣顯示肺腺癌易引起縱隔淋巴結轉移，而且其發生跳躍式淋巴結轉移的比率也高于其他類型的肺腫瘤[21，22]。

2 肺癌淋巴結清掃方式的分類

目前肺癌術中淋巴結清掃方式及范圍尚未達成共識，不同醫療中心對清掃方式的意見不盡統一，這也是導致臨床結果不盡相同的重要原因。綜合歐洲胸外科醫師協會制定了肺癌手術的標準指南[23]以及各文獻報道，將淋巴結清掃方式主要可分為如下5類：①根治性淋巴結清掃（extended lymph node dissection）：經頸部切口或者胸骨正中切口入路，需清除雙側縱隔及鎖骨上淋巴結，由于該方式創傷大、 手術時間長， 已逐漸被拋棄；②系統性淋巴結清掃（systematic node dissection， SND）：系統性清除的范圍包括肺葉間、肺門淋巴結，縱隔的所有淋巴結及其周圍脂肪組織從而使周圍解剖結構達到骨骼化，至少清除3站縱隔淋巴結，并且其中必須包含隆突下淋巴結；③選擇性淋巴結活檢（selected lymph node biopsy）：僅切取幾個肉眼觀察可疑淋巴結進行病理檢查從而確定N 分期；④采樣及系統性采樣（sampling or systematic sampling）：采樣是指根據術前影像學檢查及手術中肉眼觀察，切取可疑轉移的淋巴結；系統性采樣即外科醫師根據術前影像學表現及其淋巴結轉移規律，從而對特定組別淋巴結進行切除行病理檢查；⑤選擇性淋巴結清除術：又稱肺葉特異性系統性淋巴結清掃（lobe-specific systematic node dissection），即根據腫瘤原發部位的不同，清除相應肺葉相應的肺內、肺門及縱隔區域內相對容易轉移的淋巴結及周圍組織，此種清除術近年來被一些學者提倡作為早期肺癌手術淋巴結清掃方式的理想選擇[24～26]。

3 早期非小細胞肺癌淋巴結清掃方式

目前對于縱隔淋巴結清掃術主要有兩類，一類是系統性淋巴結采樣，另一類是系統性淋巴結清掃。多數研究認為系統性淋巴結清掃能夠延長患者生存，這一點尤其在II期、IIIA期肺癌患者中更為明顯，右側病變的淋巴結清掃似乎更顯示優勢[27，28]。但早期NSCLC行縱隔淋巴結清掃是否能夠改善生存尚存在一定爭議。美國東部腫瘤協作組回顧分析研究（ECOG3590）表明系統性采樣與系統性清掃在不同分期上同樣有效，但系統性清掃能發現更多的N2患者，能提高右肺癌的生存率。2011年美國腫瘤外科協作組的一項最新前瞻性研究（Z0030），通過對比入組的1111例行縱隔淋巴結清掃或淋巴結采樣的肺癌患者的結果提示：縱隔淋巴結采樣組的5年無病生存率為68%，系統性淋巴結清掃組的5年無病生存率為69%，兩者間無明顯差異，兩組對比局部復發率、區域復發率及遠處轉移率均無統計學意義，由此認為早期肺癌不能夠從系統性淋巴結清掃術中獲益[29]。Sugi等[30]研究也發現對于T1期NSCLC行系統性淋巴結清掃或淋巴結采樣，兩者5年生存率無明顯差距，作者認為對于腫瘤直徑<2cm的周圍型肺癌可以不需要徹底行系統性淋巴結清掃。但是，我國學者認為美國腫瘤外科協作組的研究要求術中行淋巴結冰凍切片，對于縱隔淋巴結陰性的患者術中隨機決定是行縱隔淋巴結清掃術還是淋巴結采樣術，但在日常肺癌手術中常規行縱隔淋巴結冰凍切片是不現實的[31]。因此該項研究者也建議慎重行淋巴結采樣術。另一些學者認為，肺癌術中行系統性淋巴結清掃能夠得到更好的生存獲益，其總的生存率和無病生存率獲得提高，同時可以提供更精確的N分期，從而為術后的治療提供可靠的依據。吳一龍等[32]通過320 例 I～Ⅲa 期 NSCLC 患者淋巴結清掃范圍與術后長期生存率的前瞻性研究，結果顯示，行系統性淋巴結清除術后，各期患者的5年生存率明顯高于淋巴結取樣組，提高了整組的長期生存率，I期肺癌患者術后生存率也明顯提高，提示早期肺癌患者，更需要行縱隔淋巴結清掃。關于I期NSCLC非小細胞的淋巴結清掃的其他研究也提示即便是早期患者，淋巴結清掃數目與預后相關，淋巴結清掃的站數與肺癌預后相關，因為清掃淋巴結數目的不足可能導致腫瘤分期上的遷移，遺漏部分可能伴有肺內或者縱隔淋巴結的轉移，以及常規病理檢查未能及時發現的微轉移。盡管早期肺癌可能無法從系統性淋巴結清掃中獲益，但在無法實現術中淋巴結快速病理檢查的情況下，仍建議對所有肺癌患者盡量行系統性淋巴結清掃術[33，34]。

選擇性淋巴結清除術，根據原發腫瘤所在肺葉的不同清除特定區域內包含的淋巴結以及整塊組織。這一手術方式既可避免了縱隔淋巴結取樣時所遺漏部分的隱匿性縱隔淋巴結，又減少了縱隔淋巴結清掃程度，因而可縮短手術時間和減少術中及術后并發癥，同時不影響患者術后總體生存率及無病生存率。近年來，國內外學者就早期肺癌手術中系統性縱隔淋巴結清掃與選擇性縱隔淋巴結清掃進行了大量的對比研究。對于臨床I期肺癌，有學者認為行肺葉特異性縱隔淋巴結清掃可以達到同系統性淋巴結清掃一樣的臨床療效。Okada等[36]將臨床I期肺癌患者分為兩組，即肺葉特異性淋巴結清掃組（377例）和系統性淋巴結清掃組（358例）。該項研究結果顯示，兩種淋巴結清除方式的無病生存率和總生存率方面無明顯差異；進一步多因素分析提示選擇性淋巴結清掃方式對無病生存率無明顯影響，兩組術后相關局部復發率、腫瘤遠處轉移以及病死率無明顯差異。有研究認為選擇性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃相比，縱隔淋巴結陽性檢出率相似，術后遠 期生存率不亞于系統性淋巴結清掃，但手術時間以及術中出血量有明顯減少，手術創傷更小，住院時間更短[36～39]。

目前認為，對早期NSCLC，尤其是T1a的NSCLC，選擇性縱隔淋巴結清掃是可接受的清掃方式，而對于T1b或T2病例，系統性淋巴結采樣是可以選擇的，根據術中實時冰凍切片結果，決定是否行系統淋巴結清掃，但前提是需要快速而準確的術中冰凍檢查作為保證，否則還是應選擇行系統性淋巴結清掃術。雖然，我們至今沒有更具說服力的大規模前瞻性隨機對照研究的證據，但這并不意味著不需要嘗試選擇性淋巴結清掃術，對于部分I期NSCLC，為避免過度淋巴結清掃，也可以應用肺葉特異性淋巴結清掃或系統性淋巴結采樣。相信隨著肺癌外科治療規范化、個體化趨勢的發展，更有目的性、更為高效的淋巴結清掃方式會逐步應用于臨床，從而為肺癌患者帶來福音。

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編輯/趙恒德