大劑量應用人血丙種球蛋白對新生兒ABO溶血病的臨床療效與安全性分析

肖長水

[摘要] 目的 分析大劑量應用人血丙種球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）治療新生兒ABO溶血病的臨床療效與安全性。 方法 選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒為研究對象，患兒均在藍光照射治療基礎上加用IVIG，劑量為1 g/（kg·d），持續3 d。比較治療前后患兒血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血紅蛋白（haemoglobin，Hb）變化及黃疸消退時間，并觀察其不良反應發生情況。 結果 患兒治療3 d后血清TBIL均較治療前顯著下降，降至（120.71±33.58）μmol/L，與治療前差異有統計學意義（P<0.05）；治療前后Hb未見明顯變化（P>0.05）。患兒黃疸消退時間、住院時間分別為（5.15±1.37）d、（4.38±1.17）d。患兒治療期間均未見發熱、拒奶、皮疹等不良反應，總有效率為96.9%。 結論 大劑量應用IVIG治療新生兒ABO溶血病起效時間快、效果佳，且安全性良好，對患兒預后的改善具有積極意義，值得推廣。

[關鍵詞] 大劑量；人血丙種球蛋白；新生兒ABO溶血病；安全性

[中圖分類號] R722.18 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）06-0046-03

Clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins in treating ABO hemolytic disease of the newborn

XIAO Changshui

Department of Pediatrics， the People's Hospital of Ningguo City in Anhui Province， Ningguo 242300， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety analysis of large doses of intravenous immunoglobulins（IVIG） in treating ABO hemolytic disease of the newborn. Methods A total of 32 cases of the newborn with ABO hemolytic disease in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen for the study， and the newborn received 1 g/（kg·d） IVIG on the basis of blue light treatment for 3 days. Serum total bilirubin（TBIL） change， hemoglobin （Hb） change and jaundice eliminating time of the two groups of the newborn were compared， and the incidence of adverse reactions was observed. Results Compared with that before treatment， serum TBIL in children 3 days after treatment decreased significantly， and was （120.71±33.58） μmol/L， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant change in Hb before and after treatment （P>0.05）. Jaundice eliminating time of children was （5.15±1.37） days， and hospitalization time was（4.38±1.17） days. During the treatment of children， there was no fever， refusal to milk， skin rashes and other adverse reactions， and the total effective rate was 96.9%. Conclusion Large dose of IVIG in the treatment of neonatal ABO hemolytic disease has faster onset time， better efficacy and better security， and positive significance in improving the prognosis of children. So， it is worth of promotion.

[Key words] Large doses； Intravenous immunoglobulins； ABO hemolytic disease of the newborn； Safety

新生兒ABO溶血病是由母兒ABO血型不合引發的疾病，主要臨床表現包括病理性黃疸和高膽紅素血癥，病情嚴重者可繼發膽紅素腦病，并導致聽覺障礙、腦癱甚至智力低下等后遺癥，嚴重影響患兒的生長發育及家庭生活質量[1]。人血丙種球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）在近年來新生兒ABO溶血病的治療中受到了廣泛關注，其具有免疫抑制和免疫增強雙重作用，可有效封閉單核吞噬細胞系統Fc受體，封閉其對致敏紅細胞的吞噬作用，起到阻斷溶血過程的作用[2]。但目前臨床對IVIG的應用劑量尚存在爭議，有學者認為，小劑量多次注射能夠更好地阻斷疾病進展，但也有學者指出，大劑量一次性應用IVIG可更早地緩解患兒臨床癥狀，改善預后質量[3]。為明確大劑量應用IVIG治療新生兒ABO的臨床療效與安全性，本研究選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒進行前瞻性對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年5月～2015年5月收治的32例ABO溶血病新生兒，在患兒家屬簽署知情同意書后，給予大劑量應用人血白蛋白治療。患兒出生平均日齡為（2.09±0.18）d，出生后平均體質量（3.48±0.49）kg，男19例，女13例。剖宮產22例，陰道分娩10例，A型血15例，B型血17例，黃疸出現時間<24 h 23例，黃疸出現時間24～48 h 9例。

1.2 選取及排除標準

選取標準：①母兒血清學溶血三項檢查符合新生兒ABO溶血病診斷標準[4]：母親為O型血，患兒為A型或B型血，或母親為A型血，患兒為B型或AB型血，或母親為B型血，患兒為A型或AB型血，且新生兒合并黃疸表現、血清學檢查提示直接抗人球蛋白試驗陽性或抗體釋放試驗陽性。②首診及治療均于我院完成。③患兒監護人知情同意，自愿參與此次研究。排除標準：①母親合并妊娠期高血壓病、妊娠期糖尿病、妊娠合并貧血、妊娠合并甲狀腺功能減退等可能造成新生兒黃疸形成的疾病。②患兒合并Rh血型不合、紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥、自身免疫性溶血等可能造成新生兒溶血形成的疾病。③發病3 d內死亡。

1.3 治療方法

患兒入院后，均給予新生兒ABO溶血病的綜合基礎治療，包括：①藍光照射：行雙面間斷藍光治療，每日2次，每次8 h，經皮膽紅素降至136.0 μmol/L后即可暫停藍光照射24 h，如皮膚黃染反跳至輕度以上可再次照射。②靜脈輸注白蛋白：人血白蛋白靜脈輸注，每日1次，每次（1.0～1.5）g/kg，持續2～3 d。③肝酶誘導：苯巴比妥口服，每日1次，每次（3～5）mg/kg，或尼可剎米口服，每日3次，總量100 mg/kg。④其他治療：適量補液、補充熱卡、預防感染、糾正酸中毒、促進排便、減少肝腸循環（口服思密達）、退黃（口服茵桅黃退黃合劑），并予以對癥支持治療[5]。于此同時，給予IVIG（成都蓉生藥業有限責任公司，國藥準字S19993042，規格5% 50 mL 2.5 g），劑量1 g/kg，一次性應用，療程3 d[6]。

1.4 觀察指標

①相關指標檢測：檢測患兒治療前、治療1 d后、治療2 d后、治療3 d后血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）變化及治療前、治療3 d后血紅蛋白（haemoglobin，Hb）變化。并記錄其黃疸消退時間及住院時間。②不良反應觀察：觀察患兒治療期間發熱、拒奶、皮疹等不良反應發生情況。③療效評價：參照文獻標準，對患兒臨床療效進行評價[7]：顯效：治療2 d內血清TBIL顯著降低，黃疸消失；有效：治療7 d內血清TBIL降低，黃疸基本消失；無效：血清TBIL降低，黃疸消失時間>7 d。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學分析

所有數據采用SPSS18.0進行分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，組內比較采用重復測量方差分析（F檢驗），組間比較采用t檢驗，檢驗水準設定為α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有高度統計學意義。

2 結果

2.1 患兒相關指標檢測結果

治療后，患兒的黃疸平均消退時間為（5.15±1.37）d，平均住院時間為（4.38±1.17）d。治療后1 d、治療后2 d、治療后3 d時的TBIL水平較治療前呈明顯下降趨勢，且組內差異具有統計學意義（P<0.05）。在Hb水平的改變方面，治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 臨床療效與安全性

治療3 d后，臨床總有效率為96.9%（31/32），顯效率78.1%（25/32），有效率18.8%（6/32），無效3.1%（1/32），治療結果較為理想。在安全性方面，所有患兒治療期間均未見發熱、拒奶、皮疹等不良反應。

3 討論

新生兒ABO溶血病的發生機制在于母親與新生兒血型的差異引發的同族免疫性溶血反應，是導致新生兒TBIL升高、出現黃疸的主要因素之一，約占新生兒溶血病的85%以上[8]。光療、白蛋白等對癥支持治療能夠在一定程度上改善患兒癥狀，但在抑制溶血反應方面效果欠佳，嚴重者需換血治療，大大增加了血源性疾病感染等嚴重并發癥的發生風險[9]。

母胎間胎盤屏障并不完全，孕期出現的胎兒及母親相互輸血可導致母親致敏，產生的IgG抗體通過胎盤進入胎兒循環，并與紅細胞結合，可形成致敏IgG紅細胞，同時，新生兒單核巨噬細胞可通過表面Fc-IgG受體，結合致敏IgG紅細胞表面的抗體，導致紅細胞溶血、死亡，引發新生兒ABO溶血病臨床癥狀的發生與發展[10]。IVIG是自大量供體血漿中分離制成的人血免疫球蛋白，含有90%以上完整IgG及IgG亞型。IVIG進入患兒血液后，可迅速結合巨噬細胞表面Fc-IgG受體，封閉其結合致敏IgG紅細胞作用，從而減少紅細胞溶血、死亡，延緩溶血反應，降低血清TBIL水平[11]。在本次研究中，患兒治療3 d后血清TBIL均顯著下降，表明IVIG在降低TBIL方面的良好作用。同時，我們也發現，大劑量一次性注射IVIG后，患兒的TBIL下降速度和幅度較既往臨床研究[12]更加顯著，考慮與大劑量一次性應用IVIG可保證藥物與巨噬細胞Fc-IgG受體結合更為充分，從而更為徹底地抑制溶血反應有關。既往臨床研究顯示[13]，小劑量多次給藥方案雖然IVIG藥量更大，但由于其與受體結合不甚充分，導致溶血反應抑制并不徹底，亦無法有效降低膽紅素生成速度。本研究中采用大劑量IVIG，治療前后患兒的Hb則無明顯變化，表明患兒的溶血控制良好，亦印證了上述結論。

由于IVIG并無直接消除膽紅素的作用，故早期一次性應用大劑量IVIG是降低膽紅素生成、改善患兒黃疸癥狀的重要前提。本研究結果顯示，大劑量應用IVIG不僅并未導致發熱、拒奶、皮疹等不良反應發生，安全性良好，且與既往臨床研究相比，明顯縮短了患兒黃疸消退時間及住院時間，表明該方案在延緩病情進展、及時改善臨床癥狀、降低嚴重并發癥發生率方面均具有積極作用[14]。在臨床療效的觀察中，其臨床總有效率為96.9%，與Mundy等[15]臨床研究結果接近，這是小劑量多次給藥無法達到的療效。此外，Basu等[16]指出，IVIG在發揮免疫抑制作用的同時，還可通過提高組織間隙及血清IgG水平，發揮中和細菌抗原、減輕中毒癥狀、調節免疫缺陷的作用，對患兒感染等并發癥的預防亦有著積極作用。

綜上所述，大劑量應用IVIG能夠在短時間內改善新生兒ABO溶血病患兒臨床癥狀，有效控制其溶血狀態，在保證治療安全性的前提下，可作為首選方法。因此，我們認為，大劑量一次性應用IVIG治療新生兒ABO溶血病是安全、有效的，值得臨床廣泛推廣應用。

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（收稿日期：2015-11-28）