兒童及青少年多發性硬化患者治療的研究進展

劉英秀

【摘要】多發性硬化（MS）是一種免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘病變。約3-5%的MS患者在18歲前經歷首次發病，兒童及青少年患者在臨床特征、疾病進展及治療預后等方面與成人患者仍有差別。此類患者多表現為復發緩解的病程，復發頻率高于成人，發展到殘疾的時間較成人晚，但易出現認知功能的損害。目前國際上有越來越多相關的研究成果，基于倫理學等多方面原因，雖然目前沒有大規模的隨機對照試驗，但是己有部分研究將成人MS患者的治療方法應用于兒童及青少年患者，并評估了其的安全性和有效性。

【關鍵詞】MS；兒童；青少年；患者治療

越來越多的研究認識到MS可在兒童及青少年時期發病，占整個人群的約3-5%，最年幼的患者僅2歲。在兒童時期，患者發病的性別比例幾乎相等，僅僅到青春期后，女性患者才明顯增多。臨床病程以復發緩解型MS（RRMS）居多，占80%以上，與成人相比較高。在一項37名患者參與的研究中，60%的患者有認知功能障礙，而在一項有63名患者和57名對照的研究中，約1/3的患者有認知功能障礙，表現在復雜注意力、命名、視覺記憶等方面，在2年的隨訪中，2/3的患者認知功能障礙仍在進展。此類患者的擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分值一般較成人低EDSS達到4分的平均時間約20年，而成人該時間約為10年，但由于其發病時間早，仍可能在較為年輕時進展到無法獨立行走的殘疾程度。磁共振成像（MRI）在T2加權像上可見更多的病灶，提示炎癥表現更明顯，且腦脊液（CSF）白細胞計數在發病時也較高。

一，急性期治療

類固醇激素治療可促進急性癥狀的恢復，但對疾病遠期進展的作用則不明確，主要的作用機制為抗炎與免疫抑制。急性發作時給予3-5天的大劑量甲基強的松龍沖擊一般作為首要的選擇，針對該類患者可根據發作的嚴重程度決定是否使用，如體重小于30kg，需每天按3Omg/kg計算使用，如大于等于30kg，則可每天使用1g。而對于是否使用口服激素，沒有適應此人群相關研究支持。可能出現的不良反應包括面部潮紅、睡眠障礙、過敏、增加食欲等，盡管高血壓和高血糖等副反應在兒童及青少年中不易出現，但大劑量使用時需注意監測血壓、尿糖、血鉀等指標，抑制生長也是兒童青少年使用類固醇激素需注意的問題。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）在許多自身免疫疾病中使用，劑量為0.4g/kg連用5天。一項研究在成人患者使用類固醇激素的基礎上使用IVIG治療，與安慰劑對比二者沒有明顯差別，其并不改善MS的疾病進程，所以并不作為急性復發的推薦。在兒童青少年患者急性脫髓鞘發作，而使用類固醇治療無效的情況下，才作為治療的選擇。血漿置換（PE）是治療自身免疫相關的神經系統疾病的常用方法，有利于清除炎癥介質，如自身抗體、免疫復合物、細胞因子等。在一項雙盲的成人臨床實驗中，急性發作者42%癥狀改善。在41名成人患者參與的研究中，多次復發的炎性脫髓鞘患者，39%的臨床癥狀得到改善，其應用于兒童及青少年MS患者的研究相對有限。

二，疾病修飾治療（DMT）

DMT主要用于MS緩解期，目的在于減少疾病再發的頻率，降低惡化的程度。一線治療一般作為首要選擇，多來自于在成人治療的實踐中，藥物包括干擾素- （IFN- ）和醋酸格拉默（GA），干擾素包括IFN- la及IFN- 1b，三者均為注射藥物。在成人的MS治療研究中，一線治療可防止30-40%的新的復發，并在一定程度上減輕遠期殘疾。約有一半的兒童青少年MS患者在使用一線治療后轉向使用二線治療，其中有28%因為治療失敗，而19%因為對于治療本身的耐受性差。近10年越來越多二線治療在兒童青少年MS應用，特別是難治性。其中FDA僅批準部分藥物作為成人MS的治療用藥。關于藥物在兒童青少年中應用的安全性和有效性基于一些觀察性和回顧性分析。

1，一線治療

IFN- 在成人MS患者的治療中應用廣泛，其治療RRMS的機制在于抑制炎性細胞因子、誘導抗炎介質、減少淋巴細胞的遷移，減弱自身反應T細胞活性。在成人MS患者的研究中，使用IFN- 治療2-3年中，與安慰劑的對比可減少30%的惡化率。一系列樣本量較小的回顧性研究證明，在兒童及青少年人群中使用成人劑量的IFN- la及IFN- 1b，同樣是可耐受的。通過模擬人類髓磷脂堿性蛋白，誘導活化特異性T淋巴細胞，分泌的抗炎細胞因子抑制自身反應性T細胞。發次數在治療成人RRMS的三期臨床試驗中，GA與安慰劑對比能減少29%的復。在一項使用GA治療7名兒童患者的研究，在隨訪患者完全未復發，年的回顧性研究中3名患者EDSS保持穩定。在另一項包括24個月后，有2名14名兒童患者青少平均ARR由發病前的2.8降至0.25，結果與成人相似。主要的不良反應均較輕微，包括注射局部反應和胸痛。

2，二線治療

NTZ是重組的人源單克隆抗體，通過阻止血管內皮粘附分子與其相應受體結合，從而抑制炎癥反應，減少復發頻率。在一項德國的研究中，對3名兒童患者對一線治療反應差，其中最小的患者為12歲，的研究使用NTZ治療中，在6個月的隨訪中均未見MRI新發病灶。因為可能與導致進行性多灶性白質腦病（PML）相關，曾一度在美國撤市，現經過FDA批準在嚴密監控下仍可使用該藥。PML是一種有少見的中樞神經系統感染，與JC病毒感染相關，有研究表明JC病毒的抗體檢測可將催患PML的風險分層。其中有一項病例報告提到使用NTZ治療1名14歲女孩發生了PML，故如治療過程中相關癥狀突然惡化，需警惕PML的可能。

環磷酞胺作為化療藥物并未應用于MS的治療中，目前在使用環磷酞胺脈沖療法治療成人MS的一期實驗中，發現可減少疾病活躍程度，且年齡小于40歲者對藥物的反應較好。在一項回顧性分析中，17名患者年齡跨度從9歲到18歲，分別使用脈沖或誘導療法，在治療1年后，復發頻率和EDSS均有改善。而不良反應包括嘔吐、脫發、骨質疏松、閉經，其中1例患者發現膀肌腫瘤。在環磷酞胺在治療兒童及青少年其他自身免疫性疾病己經有一定的經驗，但用于MS患者仍需要進一步研究。

結語

兒童及青少年MS受到了全世界越來越多的重視，目前的研究表明此類患者較成人患者有更高的疾病負擔。成人MS的治療方法包括急性期治療和緩解期的治療，如一線治療的IFN- 和GA，二線治療中的NTZ、環磷酞胺、芬戈莫德等。基于一些小樣本的回顧分析和病例報告，將這些治療應用于兒童及青少年患者中大部分是安全且有效的。但這些藥物仍可能存在短時或者長期的健康風險，因此

有必要針對此類人群進行設計嚴謹、多中心合作、長期隨訪的大型臨床對照試驗。對兒童及青少年MS的治療提供進一步指導。

【參考文獻】

[1]楊海琴，重慶市2008-2013年多發性硬化患者的健康狀況和影響因素研究[D].重慶醫科大學2014