醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發作有效性與安全性的Meta分析

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫科大學藥學院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫學院附屬醫院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

?

·論著·

醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發作有效性與安全性的Meta分析

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫科大學藥學院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫學院附屬醫院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

【摘要】目的評價醋酸艾司利卡西平(ESL)添加治療成人難治性癲癇部分性發作的有效性與安全性。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬方等電子數據庫，篩選ESL治療成人難治性癲癇部分性發作的所有隨機對照試驗(RCT)，由2位獨立的研究者提取資料并進行質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入5篇RCT，1 796例患者。ESL組的癲癇完全不發作率、發作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕；ESL主要不良反應有頭暈、嗜睡、頭痛、嘔吐等。但與安慰劑組相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發生率均高于安慰劑組(P<0.05)。結論每日800 mg或1 200 mg ESL添加治療成人難治性癲癇能有效減少癲癇發作頻率，不良反應可耐受。受文獻數量、質量及療程限制，上述結論還需更多多中心臨床試驗進一步驗證。

【關鍵詞】癲癇，部分性；醋酸艾司利卡西平；Meta分析；療效；藥物不良反應

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，等.醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發作有效性與安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(8)：946-950.[www.chinagp.net]

Zhong XY，Feng BM，Yang XP，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：946-950.

癲癇是多種原因導致大腦神經元高度同步化異常放電的臨床綜合征。我國約有900萬以上的癲癇患者，每年新診斷癲癇患者(65～70)萬，其中25%～30%為難治性癲癇[1]。目前治療難治性癲癇的方法主要有抗癲癇藥物聯合使用、新型抗癲癇藥物治療、輔助添加治療、物理療法和手術等[2]。醋酸艾司利卡西平(ESL)是卡馬西平的衍生物，于2013-11-08被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于癲癇部分性發作的治療[3]。ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發作的療效和安全性如何，目前尚未見國內外的系統評價，有必要采用系統評價的方法客觀評價ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發作的有效性和安全性，為臨床應用提供循證參考。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象根據國際抗癲癇聯盟標準診斷為難治性癲癇部分性發作的患者。納入患者性別不限，年齡≥16歲。排除伴有其他嚴重急慢性軀體疾病、精神病及進行性神經系統疾病者；肝、腎能不全者；妊娠或哺乳者。

1.1.3干預措施ESL組添加ESL治療，安慰劑組添加安慰劑治療。兩組在整個試驗期間背景治療均一致。

1.1.4結局指標(1)有效率(有效為完全不發作或發作頻率減少≥50%)；(2)不良反應(疲勞、嗜睡、頭暈、嘔吐等)。

1.2排除標準(1)重復發表的文獻；(2)動物實驗研究；(3)非隨機對照試驗；(4)非癲癇治療的文獻；(5)非ESL治療的文獻。

1.3檢索策略計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬方等國內外電子期刊數據庫；手工檢索《藥學學報》《中國新藥臨床雜志》和Epilepsia等相關的雜志。檢索時限均為從建庫至2015年7月，文種限中、英文。中文檢索詞：醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平、癲癇、癲癇部分性發作、難治性癲癇部分性發作。英文檢索詞：Eslicarbazepine acetate、ESL、Eslicarbazepine、Epilepsy、Anti-epileptic drugs、Add-on treatment、Adjunctive therapy、Partial seizures or Refractory epilepsy。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.4文獻篩選和數據提取由2位獨立研究者根據文獻納入與排除標準，閱讀文題和摘要對文獻進行初篩。對可能符合的文獻進一步閱讀全文確定是否納入。提取資料包括兩組患者基線情況、干預措施、背景治療、病例數、療程、結局指標、反映文獻質量的指標等。如遇分歧，通過討論或第3位評價者協助解決。

1.5質量評價根據Cochrane系統評價手冊提供的偏倚風險評估表(Risk of bias)對納入文獻進行質量評價[4]，并采用修改后的Jadad量表對文獻質量進行評分。其中隨機、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分，未進行描述者為0分，滿分為7分，總分在4分以下提示文獻質量較低。

1.6統計學方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)和95%可信區間(95%CI)表示。采用Q檢驗對納入研究間的異質性進行定性分析，并根據I2值判定異質性大小，若P>0.1，I2<50%，提示各研究間無異質性，采用固定效應模型分析，若存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，分析異質性來源，并對可能引起異質性的因素進行亞組分析。若無臨床上異質性或無法確定異質性來源時，則采用隨機效應模型分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果根據檢索策略，共檢索到相關文獻620篇，利用Endnote軟件去重后得到370篇。通過初篩、閱讀全文最后納入5篇RCT[5-9]，共1 796例患者，均為英文文獻。文獻檢索及篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1　文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻的方法學質量評價各文獻的質量評價結果見表2。

2.3Meta結果分析

2.3.1完全不發作率5篇文獻[5-9]均報道了治療期間完全不發作率，各研究間無統計學異質性(P=0.97，I2=0)。Meta分析結果顯示ESL組治療期間完全不發作率高于安慰劑組，差異有統計學意義〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無統計學意義(P=0.97)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統計學意義(P值分別為0.008、0.000 8，見圖2)。

圖2　ESL組與安慰劑組癲癇完全不發作率比較的森林圖

Figure 2Forest plot for the comparison of the seizure-free rate between ESL group and placebo group

2.3.2發作頻率減少≥50%的患者百分率5篇文獻[5-9]均報道了治療期間發作頻率減少≥50%的患者百分率，各研究間無統計學異質性(P=0.21，I2=24%)。Meta分析結果顯示，ESL組發作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無統計學意義(P=0.23)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統計學意義(P值分別為0.002，<0.000 01，見圖3)。

2.3.3不良反應與安慰劑組相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發生率均高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應退出率、嘔吐發生率均高于安慰劑組，1 200 mg組嗜睡、頭痛的發生率高于安慰劑組。不良反應Meta分析結果見表3。

2.3.4敏感性分析考慮到納入的文獻病例數相差較大，對主要結局指標癲癇完全不發作率進行敏感性分析，剔除病例數最少的1篇文獻[6]后RR為2.97〔95%CI(1.66，5.32)，P<0.000 3〕。敏感性分析結果顯示Meta 分析結果較穩定。

圖3ESL組與安慰劑組發作頻率減少≥50%的患者百分率比較的森林圖

Figure 3Forest plot for the comparison of the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency between ESL group and placebo group

表1　納入研究的基本特征

注：ESL=醋酸艾司利卡西平；PBO=安慰劑；NR=未報告；qd=1次/d

表2　納入文獻的質量評價

注：ITT=意向性治療

表3　ESL組與安慰劑組不良反應的比較

注：NA=無該數據

3討論

ESL是S(+)-利卡西平的前藥，奧卡西平的活性代謝物，作用機制與奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉類似，通過阻止電壓門控鈉通道來產生抗驚厥作用[10]。關于ESL治療難治性癲癇有效性的解釋有多種，包括藥動學和藥效學因素。與奧卡西平、卡馬西平相比，ESL t1/2長(20～24 h)，口服生物利用度高(90%)，一日僅需服用一次；藥物動力學呈線性、無明顯藥物相互作用等良好的藥物動力學特性，因此ESL治療效果更加顯著[11-13]。2項為期1年的開放性擴展試驗證實ESL能有效地減少癲癇發作頻率，同時在一定劑量時能夠改善患者生活質量和抑郁癥狀[14-15]。本系統評價結果提示ESL的有效性呈劑量依賴性，每日400 mg劑量組與安慰劑組比較療效無明顯差異，800 mg和1 200 mg ESL添加治療能夠顯著提高療效，減少難治性癲癇發作頻率。

電壓門控鈉通道有3種狀態：靜息狀態、開放狀態、失活狀態。ESL競爭性與失活狀態的鈉通道結合，防止其轉化為靜息狀態，從而抑制神經元的反復持續放電[16]。當ESL與靜息狀態的鈉通道結合時，就會抑制神經元的正常生理活動而發生神經性不良反應[17]。ESL與失活狀態鈉通道的親和力與卡馬西平相似，與靜息狀態的親和力較卡馬西平低，這提示ESL可能選擇性地抑制了神經元的放電活動[16]，在神經及精神方面的不良反應發生風險較低[18]。在化學結構上ESL含氮雜環上的5位碳被甲酰胺取代，防止了毒性環氧代謝物的形成，也減少了不良反應[19]。皮疹是卡馬西平、奧卡西平最常見的終止治療的不良反應，發生率高達10%與11%，而ESL皮疹發生率僅為1%[8]。在本系統評價中ESL的藥物安全性和耐受性較好，不良反應通常為輕到中度，主要有頭暈、嗜睡、頭痛、惡心等。但與安慰劑相比，ESL 3個劑量組總的不良反應發生率均明顯高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應退出率明顯高于安慰劑組。

納入的5項研究[5-9]均為隨機、雙盲、多中心臨床試驗，4項研究[5，7-9]描述了隨機序列產生的具體方法，2項研究[8-9]分配隱藏為交互式語音應答系統。5項研究[5-9]均報道了退出與失訪人數，均采用了ITT分析。4項研究[5，7-9]綜合Jadad得分在5分及以上，總體研究質量相對較高。

綜上所述，聯合應用ESL可能為成人難治性癲癇部分性發作的治療提供一種新的選擇。但本系統評價存在一定不足，納入文獻數量較少、納入的研究僅限于英文、缺乏陽性藥對照等，上述結論仍需設計嚴謹的大樣本、多中心的臨床試驗，尤其是陽性藥對照臨床試驗加以驗證。

作者貢獻：鐘小燕、馮碧敏、黃毅嵐進行文章選題、資料提取、收集整理、撰寫論文；楊旭平、余彬進行質量評價與數據核對。

本文無利益沖突。

倫理要求：本文屬原始文獻的二次評價，納入原始文獻均明確說明了該臨床研究經當地倫理委員會批準，所有參與臨床試驗的患者均簽署了試驗知情同意書。

參考文獻

[1]Wu ZG，Chen J，Fan CM，et al.Clinical characteristics of treatment-resistant depression with and without anxious features[J].Chinese Journal of Psychiatry，2010，43(4):196-199.(in Chinese)

吳志國，陳俊，范成梅，等.伴與不伴焦慮癥狀的難治性抑郁癥臨床特征的比較[J].中華精神科雜志，2010，43(4):196-199.

[2]Huang SC，Xu M.New progress in the treatment of refractory epilepsy[J].Clinical Focus，2013，28(11)：1315-1318.(in Chinese)

黃適存，徐敏.難治性癲癇的治療新進展[J].臨床薈萃，2013，28(11)：1315-1318.

[3]FDA approves Aptiom to treat seizures in adults[EB/OL].[2013-11-08].http://www.fda.Gov/news events/newsroom/pressannouncements/ucm374358.htm.

[4]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M].Chichester:Wiley-Blackwell,2008.

[5]Ben-Menachem E，Gabbai AA，Hufnagel A，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy[J].Epilepsy Res，2010，89(2/3)，278-285.

[6]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.Eslicarbazepine acetate:a double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[7]Elger C，Halász P，Maia J，et al.Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures:a randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group phase III study[J].Epilepsia，2009，50(3):454-463.

[8]Gil-Nagel A，Lopes-Lima J，Almeida L，et al.Efficacy and safety of 800 and 1 200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures[J].Acta Neurol Scand，2009，120(5):281-287.

[9]Sperling MR，Bassel AK，Jay H，et al.Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in patients with uncontrolled partial-onset seizures:results of a phase III，double-blind，randomized，placebo-controlled trial.[J].Epilepsia，2014，56(2):244-253.

[10]Zhao LL，Du XL，Xu XW.A novel antiepileptic drug-eslicarbazepine acetate[J].Chinese Journal of New Drugs，2014,23(21):2461-2464.(in Chinese)

趙蕾蕾，杜小莉，徐小薇.新型抗癲癇藥醋酸艾司利卡西平[J].中國新藥雜志，2014，23(21):2461-2464.

[11]Almeida L，Falcao A，Maia J，et al.Single-dose an steady-state pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate (BIA 2093) in healthy elderly and young subjects[J].J Clin Pharmacol，2005，45(9):1062-1066.

[12]Almeida L，Nunes T，Sicard E，et al.Pharmacokinetic interaction study between eslicarbazepine acetate and lamotrigine in healthy subjects[J].Acta Neurol Scand，2010，121(4):257-264.

[13]Almeida L，Soares-da-Silva P.Safety，tolerability，and pharmacokinetic profile of BIA 2-093，a novel putative antiepileptic，in a rising multiple-dose study in young healthy humans[J].J Clin Pharmacol，2004，44(8):906-918.

[14]Hufnagel A，Ben-Menachem E，Gabbai AA，et al.Long-term safety and efficacy of eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures in adults with epilepsy:Results of a1-year open-label extension study[J].Epilepsy Res，2013，103(2/3):262-269.

[15]Halasz P，Cramer JA，Hodoba D，et al.Long-term efficacy and safety of eslicarbazepine acetate:results of a 1-year open-label extension study in partial-onset seizures in adults with epilepsy[J].Epilepsia，2010，51(10):1963-1969.

[16]Bonifácio MJ，Sheridan RD，Parada A，et al.Interaction of the novel anticonvulsant，BIA 2-093，with voltage-gated sodium channels:comparison with carbamazepine[J].Epilepsia，2001，42(5):600-608.

[17]Benes J，Parada A，Figueiredo AA，et al.Anticonvulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10，11-dihydro-5H-dibenz[b，f] azepine-5-carboxamide derivatives[J].J Med Chem，1999，42(14):2582-2587.

[18]Elger C，Bialer M，Cramer JA，et al.A double-blind，add-on，placebo-controlled exploratory trial of eslicarbazepine acetate in patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia，2007，48(3):497-504.

[19]Bialer M，Soares-da-Silva.P.Pharmacokinetic and drug interaction of eslicarbazepine acetate[J].Epilepsia，2012，53(6):935-946.

(本文編輯：王俊懿)

·全科醫生知識窗·

寨卡病毒感染的臨床表現

寨卡病毒無癥狀感染較常見，出現臨床癥狀表現者占20%～25%。寨卡病毒感染潛伏期目前尚不清楚，現有相對權威的資料顯示為3～12 d。臨床表現為發熱(罕見高熱，通常是低熱)、斑丘疹(在丘疹周圍伴有皮膚發紅的底盤)、關節痛(主要在手和足小關節)、非化膿性的結膜炎，其他感染的癥候群還包括肌痛、頭痛、眼眶痛、虛弱無力、腹痛、惡心嘔吐、黏膜潰瘍、皮膚瘙癢。雖然在寨卡病毒流行地區新生兒小頭畸形明顯增加，但兩者之間是否為因果關系還有待進一步研究。

(本刊編輯部整理)

Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Add-on Treatment of Adults With Refractory Partial-onset Seizures:A Meta-analysis

ZHONGXiao-yan，FENGBi-min，YANGXu-ping，etal.

SchoolofPharmacy，SichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate (ESL) as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures.MethodsAll randomized controlled trials (RCTs) about ESL treatment of adults with refractory partial-onset seizures were searched and retrieved from the databases of PubMed，Embase，Cochrane Library，Medline，OVID，CNKI and Wanfang.Two researchers independently extracted data and assessed the methodological quality.Meta-analysis was conducted by RevMan5.2 software.ResultsFive studies involving 1 796 patients were included.Compared with placebo group，the seizure-free rate and the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency were higher in the treatment group with ESL as add-on treatment〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕;common adverse reactions (ADR) of ESL were dizziness，somnolence，headache，vomiting etc.But the total rate of ADR of the three ESL groups of different doses was higher than placebo group(P<0.05).ConclusionOnce-daily treatment with ESL 800 or 1200 mg is effective and generally well tolerated in adult patients with refractory partial-onset seizures.However，due to the limited quantity，quality and follow-up of the included studies，more multicenter randomized controlled trials are needed to verify the results.

【Key words】Epilepsies,partial;Eslicarbazepine acetate;Meta-analysis;Effectiveness;Adverse drug reaction

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-20)

【中圖分類號】R 742.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.017

通信作者：黃毅嵐，646000四川省瀘州市，瀘州醫學院附屬醫院；E-mail:hyl3160131@163.com

·醫學循證·