vWF及血漿D-二聚體水平對非瓣膜性心房顫動患者血栓形成的診斷及臨床預后價值

張彥月，林文華

（1.天津醫科大學研究生院,天津300070；2.泰達國際心血管病醫院內一科，天津300145）

論著

vWF及血漿D-二聚體水平對非瓣膜性心房顫動患者血栓形成的診斷及臨床預后價值

張彥月1，林文華2

（1.天津醫科大學研究生院,天津300070；2.泰達國際心血管病醫院內一科，天津300145）

目的：研究心房顫動（AF）患者血漿血管性血友病因子（vWF）及D-二聚體水平在血栓形成及臨床預后中的價值。方法：選取具有完整資料確診AF患者61例，無AF史30例做為對照組，根據食道超聲（TEE）及有無血栓史將AF患者分為血栓組（n=13）及非血栓組（n=48），測定D-二聚體及vWF含量，并評價血栓組行抗凝治療后3個月的血栓情況，將其分為血栓溶解組（n=9）及血栓未溶解組(n=4)，復測各組的兩因子水平，進行分析評價。結果：與對照組比較，血栓組與非血栓組vWF水平及D-二聚體水平均高于竇性心律組，P＜0.05。血栓組vWF水平及D-二聚體水平高于非血栓組，P＜0.05。血栓組經治療后血栓溶解組兩因子水平較治療前明顯下降（P＜0.05），而血栓未溶解組兩因子水平也較治療前下降，但無統計學意義（P＞0.05）。房顫血栓組血漿D-二聚體與vWF水平呈正相關性（r=0.952,P＜0.05)。結論：vWF及D-二聚體水平可用于評估AF患者血栓形成風險的高低，同時可以預測合并血栓的AF患者的臨床預后。

心房顫動;血栓;血管性血友病因子;D-二聚體

非瓣膜性心房顫動（atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常，其發病率隨著年齡的增加而增加，年齡大于80歲的病人可高達8%。而AF最嚴重的并發癥之一為體循環栓塞，特別是腦卒中，其可致殘致死[1]。研究表明非瓣膜性心房顫動患者缺血性腦卒中發生率每年為5%，是無AF者的2～7倍，年齡≥80歲腦卒中患病率高達32.9%[2]。在AF患者中，血栓形成的機制是復雜的，但高凝狀態是眾所周知的一個機制，在此過程中，血管內皮損傷起到啟動作用，纖溶系統、凝血系統起到維持作用，最終導致血栓形成，其中血管病性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是介導內皮細胞損傷后血栓形成的介質之一[3-4]。D-二聚體是反應凝血系統、纖溶系統的一個敏感而又特異的指標[5]，研究代表內皮損傷及纖溶、凝血系統因子的異常變化對于AF者血栓形成的早期診斷及臨床預后具有重要意義，筆者通過檢測伴有血栓及不伴血栓的AF患者血漿vWF及D-二聚體水平及血栓經治療后各因子的變化，旨在探討vWF及D-二聚體對AF者血栓形成的早期診斷及臨床預后的價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2014年1月-12月到我院就診的具有完整資料的非瓣膜性AF患者61例，經過排除標準的篩查，剩余的30例無房顫病史患者做為對照組，平均年齡為（64.10±5.50）歲，其中男性56例，女性35例。根據2010年歐洲心臟病協會（ESC）將AF分為5類:（1）首次診斷的房顫:患者第一次診斷為房顫；（2）陣發性房顫:在48 h內自行終止的房顫，最長時間不超過7 d；（3）持續性房顫:房顫持續超過7 d，或需要藥物或電復律終止的房顫；（4）長時間持續房顫:房顫時間超過1年，需要節律控制；（5）永久性房顫:藥物或電復律均失敗。入選的61例房顫患者中，陣發性房顫34例，持續性房顫27例。將高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；糖尿病定義為既往診斷為糖尿病和（或）入院后多次測量空腹血糖≥7.8 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；高血脂癥定義為TC≥1.7 μmol/L和（或）TG≥5.2 μmol/L。排除標準:冠心病，急性心肌梗死，先天性心臟病，心臟瓣膜病，心功能衰竭，惡性腫瘤，急性腦梗死，嚴重肝腎功能不全,嚴重感染，嚴重肺部疾病，自身免疫系統疾病，其他類型的心律失常（室上性心動過速、心房撲動、預激綜合征等）。

1.2 方法

1.2.1 經食道心臟超聲（transesophageal echocardiography，TEE）評價 入選的所有AF患者均于入院后第2天空腹到我院超聲科由指定人員行TEE檢查，并根據超聲結果及既往有無血栓栓塞史，分為血栓組與非血栓組。血栓組:既往有血栓栓塞史（如腦梗死，外周血栓栓塞）及TEE證實心房內存在血栓或自發性回聲影，本組13例入選患者中5例為TEE發現血栓，8例為有血栓栓塞史（7例腦梗死，1例下肢靜脈血栓）。非血栓組:既往無血栓栓塞史及TEE證實心房內無血栓或自發性回聲影，本組入選48例。1.2.2 院前抗凝用藥記錄 3組中非血栓組與對照組院外均無抗凝藥及抗血小板藥物服用史，血栓組中有3例為3個月內發現的腦梗死，1例為新發下肢靜脈血栓，院外曾服用華法令抗凝治療，其余10例均無抗凝治療。

1.2.3 實驗室檢測 對陣發性房顫患者在房顫發作時采取5 mL靜脈血，持續房顫及對照組均于入院后第2天晨起空腹靜息時采取5 mL靜脈血，其中的3例院外服用華法令的患者入院后停用2 d藥物，待國際標準化比值（INR）降至正常范圍后抽取5 mL靜脈血。將標本統一送至檢驗科指定人員,采用酶聯免疫吸附固定相夾心法原理測定血漿中vWF及D-dimer水平。

1.2.4 抗凝治療 血栓組患者均于入院采血后開始服用華法令抗凝治療，均于出院后定期門診復查INR值，使其值維持在2～3之間后的3個月分別測定vWF及D-二聚體水平，并復查食道超聲、頭顱CT及下肢血管彩超。非血栓組根據CHADS2評分，評分≥2分者，加用華法令，評分≤1分者，加用阿司匹林治療。

1.3 統計學方法 利用SPSS17統計學軟件進行分析，先對這兩類變量進行正態檢驗，以檢測其是否服從正態分布，正態分布的計量資料以s表示，組間均數比較采用t檢驗，有效率等計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用spearman等級分析，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 3組間在年齡、性別、BMI（體質量指數）、空腹血糖、血脂方面及是否合并高血壓、糖尿病方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各組血漿D-二聚體及vWF水平比較 見表2。血栓組患者血漿D-二聚體及vWF水平呈正相關性（r=0.952，P＜0.05）

2.3 血栓組患者在抗凝及改善內皮功能治療3個月后血栓事件評價 經治療后3個月，復查食道超聲、下肢體血管彩超及頭顱CT,根據檢查結果將血栓組分為血栓溶解組（食道及下肢血管血栓溶解及頭顱CT無新發腦梗死或腦梗死面積擴大）9例，血栓未溶解組（食道及下肢血管血栓未溶解及頭顱CT發現新發腦梗死或腦梗死面積擴大）4例，分別空腹檢測兩組的vWF及D-二聚體水平，結果示溶解組vWF及D-二聚體水平較治療前明顯下降（P＜0.05），未溶解組兩因子水平較治療前有所下降但無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 3組患者臨床資料比較(s)Tab 1 Comparison of the clinical data among 3 groups(s)

表1 3組患者臨床資料比較(s)Tab 1 Comparison of the clinical data among 3 groups(s)

高血壓/ n（%）糖尿病/ n（%）TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL/（mmol/L）

表23 組血漿D-二聚體及vWF水平比較Tab 2 Comparison of the level of palsma D-dimer and vWF among 3 groups

表3 血栓溶解組及血栓未溶解組患者治療前后vWF及D-二聚體水平比較Tab 3 Comparison of the level of vWF and D-dimer in thrombolysis group before and after the treatment

3 討論

血管內皮是覆蓋于全身所有血管內的單層扁平細胞，通過內皮一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）生成一氧化氮，這一信號分子在維持血管功能穩態中起著非常重要的作用，其直接與循環血液接觸，具有非常重要的生理功能[6-7],而其中vWF是由血管內皮細胞和巨核細胞合成的大分子多聚蛋白，最終儲存于胞質中，是被廣泛認為評價血管內皮功能損傷中最為敏感、結果最穩定及測量簡單方便的指標，受到很多學者的青睞。當血管內皮細胞受損時，vWF大量釋放入血，與血小板表面糖蛋白IIb/IIIa結合，促進血小板的活化，同時在調節血小板粘附于受損內皮下膠原纖維的過程中起關鍵的橋梁作用，形成血小板血栓，而且vWF還可促進纖維蛋白原的合成，有利于血栓形成[8]。也有報道指出，內皮細胞受刺激后表達大量粘附分子，即使沒有內皮下組織暴露也參與血小板的粘附，這時由內皮細胞分泌大量的vWF[9]。本研究中房顫患者vWF水平均高于竇律組，且房顫血栓組vWF水平高于非血栓組 [（196.43±57.49）%:（184.60±53.17）%，P＜0.05]，這些結果提示房顫患者無論是陣發房顫還是持續房顫均存在內皮功能受損，導致vWF釋放，活化血小板使其釋放多種促凝物質，使血液處于高凝狀態，最終促進血栓的形成，與其他研究報道一致[10]。

血漿D-二聚體是血漿中的纖維蛋白原在凝血酶的作用下形成交聯纖維蛋白，與此同時，纖溶系統被激活，纖溶酶作用于交聯纖維蛋白，將其降解成各種纖維蛋白降解產物（FDP）碎片，由于r鏈的交聯，變形成了包含r鏈相連的2個D片段，稱為D-二聚體，因此正常血漿中無D-二聚體的釋放，如血漿D-二聚體升高說明體內凝血功能處于亢進狀態，并繼發纖溶亢進[11-12]。目前檢測血漿D-二聚體已成為判斷血栓形成的一個獨特指標。隨著科學技術的發展，D-二聚體在診斷房顫血栓中的臨床應用越來越廣泛。多項研究證明房顫者D-二聚體水平是增高的，本研究也證實D-二聚體在一定程度上可以反應房顫患者心房內血栓的形成，血栓組與非血栓組D-二聚體水平均高于竇律組（P＜0.05），血栓組與非血栓組比較高于非血栓組[（532.36±250）ng/mL:（407.29±200）ng/mL，P＜0.05]。

本研究對血栓組行抗凝治療，根據表3結果提示vWF及D-二聚體水平可以在一定程度上預測合并血栓的AF患者的臨床預后，這可能與抗凝治療后加速了患者內皮功能的改善，凝血及纖溶系統繼而達到平衡有關。而內皮功能改善時間存在個體差異。兩因子的檢測可以在一定程度上代替TEE檢查，避免頻繁行TEE檢查，減少患者痛苦。本研究房顫血栓組患者血漿D-二聚體及vWF水平呈正相關，表明機體在內皮功能受損時為了使凝血、抗凝及纖溶系統達到平衡狀態，加速了血小板的活化、纖溶系統的激活、纖溶功能的亢進，所以內皮功能的損傷在房顫患者血栓形成機制中發揮著重要的作用，臨床工作中可以通過改善房顫患者內皮功能以減少血栓發生率。

本研究尚存在一些不足，比如樣本量較少，對于此研究存在一定的局限性；且本研究單純采用TEE及有無血栓病史劃分血栓組與非血栓組，TEE可能對一些微小血栓檢出率低，可導致血栓組的漏診。本研究也對非血栓組根據CHADS2評分行抗凝或抗血小板治療，但因本組出院后失訪率較高，所以不能明確本組患者血栓情況及vWF及D-二聚體水平變化，有待進一步研究。

綜上所述，AF患者存在內皮功能的損傷，進而引起血小板活化、凝血系統亢進及纖溶亢進，最終導致血栓的形成。vWF與D-二聚體水平的高低均可預測心房顫動患者血栓的形成，待內皮功能恢復后，vWF及D-二聚體水平明顯下降。近些年口服華法令或達比加群在抗凝方面起到了很好的效果，但是其出血風險較高，尤其對于高齡患者，因此在臨床實踐工作中更應該注重預防血栓的發生，改善內皮細胞功能，阻止血栓形成的關鍵步驟，從而減少AF患者血栓的形成。

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（2015-09-07收稿）

Value of vWF and D-dimer for thrombosis and prognosis in patients with non-valvular atrial fibrillation

ZHANG Yan-yue1，LIN Wen-hua2
（1.Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2.Department of Cardiology,TEDA International Cardiovascular Hospital,Tianjin 300145,China)

Objective：To study the value of von Willebrand factor（vWF）and plasma D-dimer in patients with non-valvular atrial fibrillation(AF)for thrombosis and prognosis.Methods：Sixty-one patients with AF and thirty patients with non-AF were enrolled into the study.Patients with AF according to transesophageal echocardiography (TEE)and history of thrombosis were divided into two groups, thrombus group(n=13)and non-thrombus group(n=48),then the plasma concentration of vWF and D-dimer were measured.Furthermore, thrombus group was divided into thrombolysis group and non-thrombolysis group through anticoagulant treatment,after anlysing and evaluating the results.Results：Compared with the control group,the palsma levels of vWF and D-dimer were all significantly higher (P＜0.05)in patients in thrombus group and non-thrombus group.Compared with non-thrombus group,the levels of vWF and D-dimer were higher in patients with thrombus group.The levels of the two factors were significantly lower in thrombolysis group compared with prior treatment,but in non-thrombolysis group they showed no statistical significance before and after the treatment.In addition,vWF was positively correlated with D-dimer(r=0.952,P＜0.05).Conclusion：The level of vWF and D-dimer could estimate the risk of thrombus formation in AF patients,as well as make good prognosis.

atrial fibrillation;thrombosis;von Willebrand factor;D-dimer

R541

A

1006-8147（2016）02-0101-03

張彥月(1988-),女,碩士在讀，研究方向：心血管專業；通信作者：林文華，E-mail:linwernhua@sina.com。