腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療臨床療效評估

原小斌, 王　鵬, 趙文兵, 王毅東, 耿仲平(山西省中西醫結合醫院，太原　030013; 通訊作者，E-mail: wyd163com@163.com)

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腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療臨床療效評估

原小斌, 王鵬, 趙文兵, 王毅東*, 耿仲平(山西省中西醫結合醫院，太原030013;*通訊作者，E-mail: wyd163com@163.com)

摘要：目的評估腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療的效果。方法選取確診為T1-3N0M0分期腎細胞癌且接受腎癌根治術、目前呈無瘤狀態的40例患者入組，運用隨機數字表法分為加用益氣解毒方組(益氣解毒方+IL-2+干擾素-α2b)和免疫調節治療組(IL-2+干擾素-α2b)，每組各20例。按照各組上述給藥方案給予治療，8周為1個療程。治療2個療程后，運用尼莫地平法計算各組療效積分比后得出治療有效率，評價其臨床常見癥狀改善情況；運用Karnofsky評分系統評價各組患者術后各階段體力恢復狀況；運用歐洲癌癥治療與研究組織生活品質核心問卷EORTC QLQ-C30 (V3.0中文版) 定量評估各組患者術后生活質量變化情況；同時根據美國國立腫瘤研究院(NCI)抗癌藥物擴大通用毒性標準(CTC3.0版)評價各組患者接受治療期間的不良反應情況。結果治療后加用益氣解毒方組在治療有效率(95.0% vs 50.0%)、Karnofsky評分(87.64±6.51 vs 80.30±11.03)、EORTC QLQ-C30評分(68.79±10.57 vs 54.83±16.24)方面均顯著高于免疫調節治療組(P<0.05)；不良反應方面，加用益氣解毒方組患者發熱(60.0% vs 80.0%)、惡心嘔吐(50.0% vs 80.0%)、乏力(55.0% vs 85.0%)、厭食(40.0% vs 65.0%)、腹瀉(35.0% vs 60.0%)及關節疼痛(30.0% vs 50.0%)發生率均顯著低于免疫調節治療組(P<0.05)。結論腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療，能夠有效降低細胞因子治療不良反應、顯著改善患者體力狀況，有效提高患者生活質量及治療滿意度。

關鍵詞：腎細胞癌;益氣解毒方;IL-2;干擾素-α2b

Clinical efficacy of traditional Chinese medicine Yiqijiedu formula combined with immunomodulators in the treatment of renal cell carcinoma

YUAN Xiaobin, WANG Peng, ZHAO Wenbing, WANG Yidong*, GENG Zhongping

(DepartmentofUrology，ShanxiIntegratedTraditionalandWesternMedicineHospital，Taiyuan030013，China;*Correspondingauthor，E-mail:wyd163com@163.com)Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical effect of traditional Chinese medicine Yiqijiedu formula combined with immunomodulators(IL-2 and INF-α2b) in the post-operative treatment of the patients with renal cell carcinoma.MethodsA total of 40 patients with renal cell carcinoma undergoing the radical nephrotectomy, were randomly assigned into two groups:group A (Yiqijiedu formula+IL-2 and INF-α2b,n=20) and group B (only IL-2 and INF-α2b,n=20).The clinical efficacy was evaluated after 2 courses of therapy according to the clinical symptom amelioration,the Karnofsky score, the score of EORTC QLQ-C30 and the toxicity.ResultsThe effective rates were higher in group A than in group B(P<0.05) in the aspects of clinical symptom amelioration (95.0%vs50.0%), Karnofsky score (87.64±6.51vs80.30±11.03) and score of EORTC QLQ-C30 (68.79±10.57vs54.83±16.24). The incidences of fever (60.0%vs80.0%), nausea and vomiting (50.0%vs80.0%), fatigue (55.0%vs85.0%), anorexia (40.0%vs65.0%), diarrhea (35.0%vs60.0%) and arthralgia (30.0%vs50.0%) were lower in group A than in group B(P<0.05).ConclusionThe therapy of Yiqijiedu formula combined with immunomodulators is a feasible and effective procedure for the post-operative patients with renal cell carcinoma, which can alleviate the symptoms, improve the quality of life, elevate the level of immunofunction and reduce the toxicity.Key words:renal cell carcinoma;Yiqijiedu formula;IL-2;interferon -α2b

腎細胞癌是泌尿系統常見腫瘤，發病率位居第二位，約占成年人惡性腫瘤的2%-3%[1]。流行病學調查顯示其平均發病率約3.7/10萬，且近年來呈現逐年升高態勢[2]。目前手術治療是腎細胞癌較為可靠的治療手段，但有報道顯示仍有約20%-30%的pT1b-pT2期患者在術后1-2年內發生復發、轉移[3]，術后輔助治療已成為腎細胞癌綜合治療理念中不可缺少的組成部分。腎細胞癌對放療不敏感，根治術后的跟蹤輔助治療目前仍主要以細胞因子IL-2結合INF-α的免疫治療為主，但存在不良反應發生率高及患者耐受性差等諸多問題[4]。在此背景下，如何在保證術后細胞因子免疫輔助治療療效的同時，最大限度降低藥物不良反應并有效提高患者耐受性及生活質量一直是臨床醫師著力解決的難題之一。我們總結多年臨床經驗，以莪術、龍葵、白芍、白術等藥為基礎構建益氣解毒方，在多年臨床實踐中作為腎癌根治術后患者的中藥輔助方案加以應用，收到了良好的效果。本研究擬以隨機對照臨床試驗的形式，定量評估腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療的效果,現具體報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014-01～2015-03就診于山西省中西醫結合醫院泌尿外科并臨床確診為腎細胞癌且接受腎癌根治術治療后的40例患者進入該研究。納入標準如下：臨床診斷為腎癌并接受腎癌根治術治療，術后病理確診為腎細胞癌且腫瘤分期為pT1-3N0M0；術后呈無瘤狀態；術后至進入該研究之前未接受過任何中藥及細胞因子治療；無IL-2、INF-α2b及中藥使用禁忌證。

排除標準如下：合并包括嚴重的心腦血管系統、精神、造血系統疾病，不能耐受或配合治療者；活動性感染患者；妊娠或哺乳期女性患者；既往對IL-2、INF-α2b及中藥治療過敏或屬過敏體質者。本研究經山西省中西醫結合醫院醫學倫理委員會審議通過，所有患者在接受治療前均被充分告知該研究的內容及風險，并簽署書面知情同意書。

1.2分組設計

本試驗屬前瞻性隨機單盲對照臨床試驗。運用隨機數字表法將40例入選患者隨機分為加用益氣解毒方組(益氣解毒方+IL-2+INF-α2b)、免疫調節治療組(IL-2+INF-α2b)，每組各20例。8周為1個療程，每位患者接受2個療程。患者隨機入組后，醫師根據患者具體分組情況給予其既定用藥方案，過程中不向患者透露其他入組患者的任何治療信息。

1.3用藥方案

益氣解毒方(莪術10 g，龍葵40 g，白芍20 g，白術20 g，采用山西省中西醫結合醫院煎藥器統一煎制)，200 ml/次，口服，每日2次。細胞因子免疫治療前1周開始持續服用中藥益氣解毒方，至細胞因子免疫治療2個療程治療結束。

注射用重組人IL-2(北京四環生物制藥有限公司，1 mIU/瓶)：皮下注射0.5-3 mIU，第l-5天每日一次，周六、周日休息，8周為1個療程。療程間休息3月，2個療程后評價療效。

注射用重組人干擾素-α2b(哈藥集團生物工程有限公司，3 mIU /支)：皮下注射0.5-3 mIU，隔日注射一次，8周為一個療程，療程間休息3月，2個療程后評價療效。

1.4觀察評價指標

臨床常見中醫癥候改善情況:運用尼莫地平法在兩組患者接受不同治療前后獲得其腰脊酸軟、倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱、食少納呆、大便異常六項典型指標的中醫癥候評分。計算相應癥候的積分比=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。并進一步按照“70%≤積分比<100%為治療顯效，30%≤積分比<70%為治療有效，積分比<30%為治療無效”的標準計算治療有效率。

參考Karnofsky體力狀況評分系統[5]評價兩組患者在接受治療前后的體力改善狀況。具體分值為0-100分，分值越高則提示體力狀況越好。

生命質量評價：參考歐洲癌癥治療與研究組織生活品質核心問卷EORTC QLQ-C30(V3.0中文版)評價兩組患者治療前后的生活質量變化情況。EORTC QLQ-C30問卷包括功能子量表、癥狀子量表、呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難及總體健康狀況9大部分，其中功能子量表又包含軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能及社會功能五個評估分項，癥狀子量表又下分乏力、疼痛和惡心嘔吐3個評估分項。功能子量表及總體健康狀況評分越高則提示生活品質越好；反之，癥狀子量表評分越高則提示生活品質越差。

不良反應情況：依據美國國立腫瘤研究院(NCI)制定的腫瘤用藥擴大通用毒性標準(CTC3.0版)評價兩組患者接受治療期間的不良反應，根據程度由輕到重分為Ⅰ-Ⅳ度，無明顯不良反應則記為0度。

1.5統計學方法

定量資料以均數±標準差描述，定性資料以百分率描述，所有數據均采用SPSS 20.0統計軟件計算分析。定性資料采用χ2檢驗及秩和檢驗；定量資料符合正態分布采用t檢驗；不符合正態分布采用秩和檢驗。以P<0.05作為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床常見中醫癥候改善情況

兩組患者在治療前各指標具有可比性(P>0.05)。加用益氣解毒方組患者接受治療后在腰酸膝軟、倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱及食少納呆方面的評分均顯著低于其接受治療前的分值(P<0.05)，提示該組患者接受相應治療后在上述癥候方面顯著改善；而免疫調節治療組患者接受治療后僅在口干咽燥方面評分顯著低于其治療前分值(P<0.05)，且大便不爽一項的分值在其接受治療后較前顯著提高(P<0.05)。在組間療效比較方面，兩組患者接受治療之后，加用益氣解毒方組在倦怠乏力及食少納呆兩項指標評分方面顯著低于免疫調節治療組(P<0.05，見表1)。

中醫癥候加用益氣解毒方組(n=20)免疫調節治療組(n=20)治療前治療后治療前治療后腰脊酸軟1.83±0.520.79±0.16*1.32±0.211.24±0.43倦怠乏力2.05±0.331.18±0.49*#1.89±0.171.82±0.26口干咽燥1.98±0.641.04±0.73*1.73±0.491.21±0.55*五心煩熱1.21±0.260.64±0.22*1.26±0.921.22±0.83食少納呆1.53±0.460.71±0.58*#1.50±0.441.58±0.72大便不爽1.14±0.371.10±0.421.22±0.391.84±0.81*

組內與治療前比較，*P<0.05；與免疫調節治療組比較，#P<0.05

進一步計算兩組患者的治療有效率，發現20例加用益氣解毒方組患者中治療顯效6例，有效13例，無效1例；20例免疫調節治療組患者中治療顯效為2例，有效為8例，無效為10例；加用益氣解毒方組患者總有效率顯著高于免疫調節治療組患者 (95.0%vs50.0%,P<0.05，見表2)。

表2各組患者治療有效率比較例(%)

Table 2Comparison of therapeutic response rate between two groups cases(%)

組別n顯效有效無效有效率加用益氣解毒方組206(30.0)13(65.0)1(5.0)19(95.0)*免疫調節治療組202(10.0)8(40.0)10(50.0)10(50.0)

*經Ridit檢驗，t=3.278,P<0.05

2.2Karnofsky體力狀況評分

兩組患者在治療前Karnofsky評分具有可比性(P>0.05)。兩組患者接受治療后Karnofsky評分均顯著高于其各自接受治療前的分值(P<0.05)，提示兩組患者接受相應治療后體力狀況較治療前均顯著改善。在組間比較方面，兩組患者接受治療之后，加用益氣解毒方組Karnofsky評分顯著高于免疫調節治療組(P<0.05，見表3)，提示加用益氣解毒方組患者接受治療后體力狀況改善程度較免疫調節治療組患者更為明顯。

組別n治療前治療后加用益氣解毒方組2074.28±8.3387.64±6.51*#免疫調節治療組2073.86±7.6480.30±11.03*

組內與治療前比較，*P<0.05；與免疫調節治療組比較，#P<0.05

2.3EORTC QLQ-C30生命質量評分

兩組患者在治療前各觀察指標具有統計可比性(P>0.05 )。加用益氣解毒方組患者接受治療后在功能子量表方面，除認知功能無明顯變化外，其余四項功能分指標評分均較治療前顯著提高(P<0.05)；而癥狀子量表方面，疼痛癥狀無明顯變化，乏力癥狀評分較治療前顯著降低(P<0.05)，但惡心嘔吐癥狀較前加重(P<0.05)；此外，加用益氣解毒方組患者接受治療后失眠癥狀較治療前改善(P<0.05)，而腹瀉癥狀有所加重(P<0.05)，經濟困難情況也較治療前更為明顯(P<0.05)，總體健康狀況較治療前顯著好轉(P<0.05)。免疫調節治療組患者接受治療后在功能子量表方面，除認知和情緒功能無明顯變化外，其余三項功能分指標評分均較治療前顯著提高(P<0.05)；癥狀子量表方面，除疼痛癥狀無明顯變化外，其余兩項癥狀分指標評分均較治療前顯著增高(P<0.05)；失眠癥狀、食欲喪失情況、腹瀉及經濟困難情況在治療后均較治療前加重(P<0.05)，而總體健康狀況無明顯變化。兩組患者接受治療之后，加用益氣解毒方組在角色及情緒功能指標改善方面要顯著優于免疫調節治療組患者(P<0.05)，而在乏力和惡心嘔吐癥狀方面要顯著低于免疫調節治療組患者(P<0.05)，失眠及食欲評分亦低于免疫調節治療組患者(P<0.05)，最終加用益氣解毒方組在總體健康狀況改善方面顯著優于免疫調節治療組患者(P<0.05，見表4)。

表4各組患者治療前后生命質量EORTC QLQ-C30評分比較(χ±s)

Table 4Comparison of EORTC QLQ-C30 score between two groups before and after treatment(χ±s)

中醫癥候加用益氣解毒方組(n=20)免疫調節治療組(n=20)治療前治療后治療前治療后功能子量表 軀體功能47.52±11.2958.33±12.32*43.61±7.8548.78±16.24* 角色功能54.37±8.7071.26±10.18*#58.81±10.2266.37±12.06* 認知功能59.81±9.9260.27±7.2556.44±12.1257.07±8.35 情緒功能52.64±13.9174.55±16.26*#48.93±6.6450.02±10.14 社會功能50.03±7.8369.18±10.69*53.83±14.4960.27±9.92*癥狀子量表 乏力42.24±15.2929.10±6.56*#43.88±12.0152.37±9.41* 疼痛26.66±7.2425.53±11.1629.41±7.2928.16±10.78 惡心嘔吐13.33±4.2525.24±18.65*#15.61±8.8534.37±11.12* 呼吸困難21.78±6.0622.04±5.3123.44±8.0823.51±4.03 失眠42.52±12.2824.19±17.88*#42.13±15.5652.85±6.10* 食欲喪失24.17±13.3725.06±9.92#25.13±14.3143.99±18.25* 便秘27.74±5.8328.13±4.3924.28±11.1024.38±7.73 腹瀉35.36±10.9248.82±7.23*33.35±12.1549.43±4.96* 經濟困難39.40±3.2851.29±10.15*40.62±8.5350.02±8.38* 總體健康狀況54.40±9.3068.79±10.57*#56.53±10.6654.83±16.24

組內與治療前比較，*P<0.05；與免疫調節治療組比較，#P<0.05

2.4不良反應發生率

在各自接受治療后，加用益氣解毒方組患者在發熱、惡心嘔吐、乏力、厭食、腹瀉及關節疼痛方面的不良反應發生率顯著低于免疫調節治療組患者(P<0.05)；而在白細胞計數下降、貧血及肝功能損害事件發生率方面，兩組患者無明顯統計學差異(P>0.05，見表5)。

表5各組患者治療不良反應發生率比較 (例，n=20)

Table 5Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups (cases，n=20)

癥狀組別0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度發生率(%)χ2P發熱加用益氣解毒方組81110060.04.120.041免疫調節治療組41420080.0惡心嘔吐加用益氣解毒方組10910050.06.460.037免疫調節治療組41321080.0乏力加用益氣解毒方組91010055.08.290.036免疫調節治療組31421085.0厭食加用益氣解毒方組12710040.010.030.024免疫調節治療組71111065.0腹瀉加用益氣解毒方組13700035.014.430.015免疫調節治療組81200060.0關節疼痛加用益氣解毒方組14510030.011.640.022免疫調節治療組10820050.0白細胞計數下降加用益氣解毒方組12800040.00.120.752免疫調節治療組11531045.0貧血加用益氣解毒方組18200010.001.000免疫調節治療組18110010.0肝功能損害加用益氣解毒方組1910005.001.000免疫調節治療組1910005.0

3討論

腎癌屬于中醫學的“血尿”、“腰痛”、“積癥”范疇。從整體觀念出發，中醫認為腫瘤是“全身為虛， 局部為實”的全身性疾病。在此理論基礎上，具體到腎癌，虛、瘀、痰、毒貫穿了該病發生發展的全病程。針對這一特點，腎癌的中醫藥治療強調以扶持正氣、清化瘀毒、化痰通絡、活血化瘀為主要原則，扶正培本是中醫治療腫瘤貫穿始終的原則。

在這一理論及思想指導下，我們參考古方并總結多年臨床經驗，構建了以莪術、龍葵、白芍、白術等藥為基礎的益氣解毒方。莪術有扶正補虛之功，同時傳統中醫還認為莪術具有消積止痛之功效，可逐瘀散結，行氣破血，達到消癥散結從而抑制腫瘤的生長，故以其為君藥。龍葵具有清熱解毒、散瘀消腫之功效，以助莪術消積化瘀，因任之為臣藥。白術性溫，味甘、苦，歸脾、胃經。可健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎。應用白術可補益脾胃，溫養陽氣以達滋補后天之本。白芍性微寒, 味苦、酸, 歸肝、脾經，具養血柔肝、斂陰止汗、平抑肝陽之功效，方中取白術配伍白芍主在補中，益精氣，從而氣血雙生，達到“正氣存內，邪不可干”的治療效果，因此同為佐藥。由上述四藥為主組成的益氣解毒方，充分體現了中醫治療腎癌注重補養氣血、益氣健脾、扶持根本的治療思路與理念。

在前期的一項研究[7]當中，我們發現益氣解毒方在體外對腎癌Renca細胞增殖有較強的抑制作用。在體內實驗中，益氣解毒方可顯著抑制移植性小鼠腎癌的生長，下調Renca腎癌細胞P-糖蛋白(P-gp)的表達，增加胞內藥物濃度，殺傷腫瘤細胞；下調Renca腎癌細胞凋亡抑制基因蛋白Survivin表達，上調Renca腎癌細胞抑癌基因PTEN的表達，誘導腎癌細胞的凋亡；下調腫瘤間質血管內皮生長因子(VEGF)，抑制腫瘤新生血管的形成，減少腫瘤的生長。此外，我們的另一項研究[8]發現益氣解毒方能夠使荷瘤小鼠脾臟細胞中CD4+T細胞和CD8+T細胞數量、CD4+/CD8+的比值及血清中IFN-γ的水平，提示益氣解毒方可以誘導Th1 免疫反應，合成分泌Th1 型細胞因子，對IFN-γ表現出正調節作用，參與NK 細胞、CTL 細胞和巨噬細胞的激活協同發揮抗腫瘤作用。說明益氣解毒方對改善腎癌患者機體免疫抑制和糾正免疫調節機能紊亂狀態有獨特的積極作用，在促進殺傷腫瘤細胞同時，又重建或增強機體免疫功能，對腎癌患者恢復具有積極的意義。

在上述實驗基礎上，本研究針對單用細胞因子免疫治療及聯合益氣解毒方用藥的兩類腎癌術后患者，運用尼莫地平法計算的療效積分比后得出治療有效率，評價其臨床常見癥狀改善情況；運用Karnofsky評分系統評價各組患者術后各階段體力恢復狀況；運用歐洲癌癥治療與研究組織生活品質核心問卷EORTC QLQ-C30 (V3.0中文版) 定量評估各組患者術后生活質量變化情況；同時根據NCI抗癌藥物擴大通用毒性標準(CTC3.0版)評價各組患者接受治療期間的不良反應情況。研究結果表明，腎癌根治術后益氣解毒方聯合細胞因子輔助治療，顯著提高患者術后用藥期間的體力狀況及生活品質，同時還能有效降低細胞因子免疫治療期間的不良反應事件發生率，提高患者的耐受程度及治療安全性。因此，我們認為，益氣解毒方可作為腎細胞癌患者手術治療之后常規的輔助中藥在臨床上加以運用，配合細胞因子免疫治療形成的腎癌術后中西醫結合綜合療法優勢獨特，具有廣闊且光明的臨床應用前景。

本研究由于針對每一位入組患者的研究時間起點均為腫瘤根治切除后，同時經檢測確認呈術后無瘤狀態方可入組，因此所有入組患者經手術干預后，其術前腫瘤分期不會影響到兩組患者間的可比性。此外，所有入組患者均由山西省中西醫結合醫院泌尿外科同一位高年資醫師(王毅東主任醫師)實施手術，客觀上也有利于避免因不同醫院不同術者手術切除手法及風格不同造成的偏倚。樣本量偏少、單中心及單盲設計是本研究的主要不足之處，未來多中心前瞻性大樣本量隨機雙盲對照研究的進一步開展將會為該方劑的推廣應用提供證據水平更高、更確鑿的臨床試驗依據。

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[收稿日期：2015-10-08]

作者簡介：原小斌,男,1984-05生,博士，主治醫師.

中圖分類號：R737.11

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)01-0074-06

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.01.018

基金項目：山西省衛生廳科技攻關項目(201301102)