早期序貫RFA結合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者臨床觀察

陳彬　李德周

[摘要] 目的 探討早期序貫RFA結合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的效果。 方法 選取我院2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標準的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者80例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，所有患者在保肝止痛的基礎上給予TACE治療，對照組患者治療后10 d內完成RFA治療，觀察組患者在行TACE治療后1個月內完成序貫RFA治療。檢測CD3+、CD4+和CD8+表達情況，在術前和術后6個月進行療效判定，記錄兩組患者的血常規、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發生情況。 結果 觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Child-Pugh分級（A/B）差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者的CD3+CD4+ T和CD4+/CD8+ T比例均升高，CD3+CD8+ T比例均下降，但觀察組的改善情況明顯優于同期的對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者發生惡心嘔吐、發燒，心肌酶升高，轉氨酶升高和TBil升高的比例差異無統計學意義（P>0.05），經過相應治療后，不適癥狀在2周內消失。觀察組臨床有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。 結論 采用早期序貫RFA結合TACE是一種針對合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，延長患者的生存期，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 早期序貫；射頻消融術；肝動脈化療栓塞術；伴乙型肝炎肝硬化的大肝癌

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）16-0088-04

[Abstract] Objective To explore the effect of early sequential RFA combined with TACE in the treatment of patients with cirrhosis of liver cirrhosis. Methods Selected 80 patients with hepatitis B cirrhosis large liver cancer from January 2010 to January 2014 in our hospital， this study included in the standard combination as the research objects， they were randomly divided into control group and observation group. All patients treated with TACE treatment on the basis of protecting liver pain， within 10 days after the treatment of patients in the control group completed RFA therapy， the observation group patients undergone transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of 1 month after complete RFA. The CD3+， CD4+ and CD8+ expression in preoperative were detected and postoperative 6 months after treatment to determine efficacy， occurrence of two groups of patients with routine blood test， liver function and renal function， blood coagulation function and symptoms were recorded. Results The level of AFP in the observation group was significantly lower than that of the control group， but there was no difference between ECOG and Child-Pugh（A/B）， and it was not statistically significant（P>0.05）. The rate of CD3+CD4+T and CD4+/CD8+T of the two groups were increased， the proportion of CD3+CD8+T was decreased， but the change of the observation group was significantly higher than that of the control group at the same time， the difference was statistically significant（P<0.05）. The two groups of patients with nausea and vomiting， fever， myocardial enzymes and TBil increased the proportion of patients with no difference（P>0.05）， after the appropriate treatment， symptoms of discomfort disappeared in 2 weeks. The clinical efficiency of the observation group was significantly higher than that of the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion RFA combined with TACE is an effective method for the treatment of large hepatocellular carcinoma with cirrhosis. It can improve the tumor control rate and prolong the survival time of patients. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Early sequential； Radio frequency ablation； Hepatic arterial chemoembolization； Large liver cancer with hepatitis B cirrhosis

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）的發病率高，惡化速度快，進展迅速，據相關資料顯示，2008年全球新增的肝癌患者達到75萬，而死亡率高達93.33%，已嚴重威脅到人類的生命安全[1]。在我國，超過80%的PLC患者存在肝硬化現象，而約60%的肝硬化患者伴有乙型肝炎，導致75%～80%的患者不能進行手術切除而失去最佳治療方案。因此非手術方法受到臨床的廣泛關注，常規的放化療對肝癌細胞的損傷率極低，且會導致嚴重的并發癥，降低患者的生存質量[2，3]。射頻消融術（radio frequeney ablation，RFA）通過區域、節段性治療的方式抵抗腫瘤擴散，在小肝癌的治療上可達到與手術切除相同的根治效果[4]。而肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoemboization，TACE）已成熟應用于各期肝癌的治療，具有療效好，創傷小，并發癥少的優勢，但其遠期效果不佳[5]。因此，本研究旨在研究早期序貫RFA結合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標準的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌80例患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各40例。所有患者均對本研究知情并自愿參與，對照組年齡（58.62±12.78）歲，男23例，女17例，觀察組年齡（62.46±13.51）歲，男27例，女13例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 診斷標準 所有患者診治均依據中華人民共和國衛生部制定的《原發性肝癌診療規范》[6]。

1.2.2 納入標準 ①合并乙型肝炎肝硬化；②存在5～10 cm之間的大肝癌結節；③不適合進行手術治療；④清楚治療方案，并簽字確認；

1.2.3 排除標準 ①伴有嚴重的基礎性疾病；②存在消化道出血癥狀；③進行過手術切除及近期放化療；④不能定期進行隨訪和復查；⑤存在RFA和TACE禁忌證；

1.3 治療方法

所有患者在進行保肝止痛的基礎上給予治療，對照組患者給予TACE治療，觀察組患者給予TACE治療后，在10 d內完成RFA治療。

1.3.1 儀器設備 GE公司Innova血管數字減影機；GE公司大口徑CT定位機；南京億高公司ECO-100型多功能微波治療儀；

1.3.2 TACE治療 采用Seldinger技術進行肝動脈選擇性造影，以判斷腫瘤的部位和性質，供血動脈的情況。經動脈DSA檢測后選擇插管，向腫瘤的功血動脈注入化療藥物、超化碘油和明膠顆粒進行栓塞化療。

1.3.3 RFA治療 在Simens Emotion 16CT機指引下，通過經皮途徑，確定病灶部位特點，利用PITA1500型射頻治療儀進行RFA治療，若病灶部位多則需對未消融的部位進行再次RFA治療。

1.4 檢測指標

采用特異性抗體標記的FISH技術檢測兩組患者的T細胞亞群變化，取50 μL抗凝血加入抗體（CD3+、CD4+、CD8+，美國BD公司產品）混勻之后常溫避光反應15 min，加入RIPA細胞裂解液（碧云天公司產品）1.5 mL，混勻室溫避光反應15 min，1500 rpm離心5 min，棄去上清液，加1.5 mL PBS，再次混合均勻離心，棄去上清液，進行流式分析。

采用ELISA法測量甲胎蛋白（AFP）水平，ELISA法試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明進行。

在術前和術后6個月利用超聲、CT等手段檢測腫瘤的縮小、壞死和和血流供應情況，并參照《肝癌綜合性介入治療規范》[7]進行療效判定，主要療效指標包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）和疾病穩定（SD）。其中完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續時間>4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減小>50%，持續時間>4周；病情穩定（SD）：4周后病情無顯著變化；病情進展（PD）：腫瘤直徑增大>25%，或出現新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%，分別記錄兩組患者的血常規、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發生情況。

1.5 評價指標[8，9]

1.5.1 ECOG評分標準 ECOG評分標準0～5分，其中0分表示活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1分表示能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。2分表示能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。3分表示生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4分表示臥床不起，生活不能自理。5分表示死亡。

1.5.2 Child-Pugh分級 A級：5～6分，手術危險度小，預后最好，1～2年存活率100%～85%；B級：7～9分，手術危險度中等，1～2年存活率80%～60%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0版統計學軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以%表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的AFP水平、ECOG評分和Child-Pugh分級比較

治療前，兩組患者在AFP水平、ECOG評分和Child-Pugh分級方面差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Child-Pugh分級（A/B）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者的T淋巴細胞亞群的變化情況比較

治療前，兩組患者的CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+T/CD8+T水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2周，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+T/CD8+T比例均升高，CD3+/CD8+T比例均下降，且觀察組的變化水平明顯大于同期的對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者的不良反應情況比較

治療后，兩組患者發生惡心嘔吐、低燒、心肌酶升高、轉氨酶升高和TBil升高的比例差異均無統計學意義（P>0.05），經過相應治療后，不適癥狀在2周左右消失。見表5。

3 討論

隨著人類預期壽命的延長，老齡化程度的加速，癌癥的治療已成為醫療衛生體系面臨的突出問題，而由此產生的診治和護理消耗給家庭帶來巨大的經濟負擔。原發肝癌患者具有生存期短、療效欠佳和存活率低的特點。雖然治療方法層出不窮，但肝癌仍屬于死亡率較高的惡性腫瘤，其在早期即可侵染門靜脈，發生肝內轉移，即使進行手術切除，其復發率仍高達80%[9]。而對于合并乙型肝炎肝硬化的患者，其殘余肝內發生原發腫瘤的機率更高。在臨床中，當很多肝癌患者在被診斷為肝癌時，就已失去手術機會；也有患者全身情況不耐受肝癌切除手術；運用射頻消融術（RFA）治療，為不能手術治療肝癌患者提供新的治療機會。CT引導下射頻消融術治療中，針對肝癌患者，由于其生物組織的細胞內外液體中，含有大量帶電鈉離子、鉀離子以及氯離子，在交變電場作用下帶電粒子將會產生振動，產生熱量，使癌組織細胞產生熱凝固性變性、壞死，殺滅腫瘤[10，11]。RFA治療肝癌對患者全身影響小，同時可降低并發癥，提升其機體免疫力，臨床治療安全性高。CT引導下，可以精確定位肝癌病癥，同時行射頻消融術治療，可以取得近似手術切除的效果，不僅臨床治療創傷小，患者恢復快，也較容易為患者接受。

目前，對于伴有乙型肝炎肝硬化的肝癌患者其最佳的治療方式即是介入療法[12]。RFA是在CT引導下，選擇性的作用于肝臟病變部位，利用高溫將該處脫水和凝固，使其形成液化灶。對于<3～5 cm的肝癌單次RFA后病灶部位的壞死率在80%～90%，>5 cm組織壞死率在48%左右，尤其對于伴有乙型肝炎肝硬化的患者，其肝臟顯微組織增多，癌組織周圍被致密的，導電差的纖維組織包裹，散發能力減弱，可以產生烤箱效應，增加細胞的壞死率[13-15]。本研究結果顯示，觀察組患者出現惡心嘔吐、低燒、轉氨酶升高和TBil升高不良反應癥狀的比例低于對照組，但是兩組比較并無顯著性差異（P>0.05）。而TACE已成為公認的有效治療方法，并成為進行二期手術患者的有效輔助手段。相關研究表明，TACE術后正常肝臟的功血減少34%，而肝癌組織的血供降低92%～95%。由于不同治療方法均存在各自的優缺點，聯合治療可以彌補相互的不足，達到加和的作用效果，但對于在什么時間聯合才會達到理想效果已成為臨床研究的熱點問題[16]。

近幾年，TACE介入治療聯合射頻消融治療逐漸廣泛應用于肝癌的臨床治療中，該治療方法能夠使藥物直接進入患者肝癌病灶區域，使瘤體的藥物濃度在較長的時間內比其他部位的藥物濃度高出十幾倍，從而提高治療效果，減少化療藥物的使用，同時降低化療藥物的毒副作用，從而起到較好的治療效果。肝癌主要通過人體支氣管動脈汲取營養物質，所以在臨床治療的過程中，如果能夠把患者的病灶血管阻斷，能夠切斷患者肝癌氧氣、營養等物質的供給，以便能夠達到抑制腫瘤細胞的作用[17，18]。TACE加AFP治療就是通過這種作用機理對肝癌細胞進行阻斷，從而起到較好的縮小瘤體作用，進而阻斷動脈瘤體的形成，這種治療方式能夠避免肝癌治療中熱消融過程中出現的血流動力學對患者產生的熱量損失的影響，提高治療效果[19]。

本組結果顯示治療后患者的腫瘤明顯減少，提示這種治療方法能夠破壞腫瘤供血管，從而起到控制腫瘤細胞擴散、轉移的目的；本研究結果表明，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對照組，但ECOG評分和Child-Pugh分級（A/B）差異無統計學意義（P>0.05）。治療2周后，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+/CD8+T比例均升高，CD3+CD8+T比例下降，觀察組的改變水平明顯大于同期的對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

進行射頻微波治療后會刺激機體的免疫應答，促進病灶部位免疫細胞增殖，免疫反應增強。而TACE治療后血液循環速度變慢，短時間內T淋巴細胞亞群的比例不會發生顯著的改變[20]。兩組患者表現出的不良反應經過相應治療后，不適癥狀均在2周左右消失或緩解。但觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，采用早期序貫RFA結合TACE是一種針對合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，改善患者的免疫抑制狀態，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-02-25）