抗心律失常藥物——胺碘酮的合理應(yīng)用

心律失常是臨床治療中的難點問題。在心律失常治療中，雖然射頻消融和器械治療已經(jīng)取得了長足的進步，但是藥物治療仍占據(jù)重要的臨床地位。目前，用于心律失常治療的藥物非常有限，其中胺碘酮是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物。如何合理應(yīng)用胺碘酮一直備受關(guān)注。早在1999年，美國就已經(jīng)頒布了胺碘酮臨床應(yīng)用指南，并在2007年對該指南進行了更新；2004年，我國頒布了胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南，2008年對該指南進行了更新，同期發(fā)表在《心血管病雜志》和《心臟起搏和電生理雜志》。

胺碘酮在抗心律失常治療中的重要地位

盡管藥物治療不能根除心律失常，也不能改善總體死亡率，但是在心律失常急性期，藥物治療仍占據(jù)重要地位。對于快速性心律失常，首先要終止它，才能采取后續(xù)的射頻消融和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）等治療。所以，抗心律失常藥物在心律失常急性期起到了至關(guān)重要的作用。胺碘酮是應(yīng)用最廣泛的一類藥物。胺碘酮包括靜脈制劑和口服制劑，其中，靜脈制劑是心律失常藥物治療的主力軍。

胺碘酮合理用藥一：正確掌握不同劑型胺碘酮的適應(yīng)癥

兩種劑型，不同作用機制：胺碘酮屬于…類抗心律失常藥物，是一種多離子通道阻滯劑，因此，同時具有l(wèi)、ll、IV類抗心律失常藥物的作用。胺碘酮靜脈早期應(yīng)用和長期口服應(yīng)用效果有所不同。靜脈用胺碘酮，更多表現(xiàn)為…類藥物之外的作用，即鈉通道阻滯、β受體阻滯及鈣通道阻滯作用；而口服胺碘酮或長時間靜脈應(yīng)用胺碘酮后，則表現(xiàn)為…類藥物的作用，即鉀通道阻滯作用。通過抑制這些離子通道帶來的電生理效應(yīng)包括抑制竇房結(jié)、房室交界區(qū)的自律性，減慢心房、房室結(jié)、房室旁路傳導(dǎo)及延緩心房肌、心室肌的動作電位時程和有效不應(yīng)期，由此帶來廣譜抗心律失常作用。

胺碘酮靜脈注射液的適應(yīng)證：室顫和無脈搏室速電擊除顫失敗后，靜脈用胺碘酮可用于改善電擊除顫的效果；不伴有QT間期延長的寬QRS心動過速（包括單形性室速和多形性室速）；可用于房顫患者室率控制和節(jié)律控制；及其他心律失常。靜脈用胺碘酮適用于合并器質(zhì)性心臟病，尤其是伴缺血性心臟病及心功能不全的心律失常。在房顫治療中，房顫指南對靜脈用胺碘酮做了明確定位及建議：對于合并嚴重器質(zhì)性心臟病的患者，優(yōu)先考慮靜脈用胺碘酮進行復(fù)律；對于伴中等結(jié)構(gòu)功能異常的患者，使用伊布利特和維納卡蘭，如果無效，可以考慮靜脈用胺碘酮；對于無器質(zhì)性心臟病的患者，復(fù)律時有更多的藥物可供選擇，比如l c類的藥物：普羅帕酮、伊布利特、維納卡蘭，如果無效，同樣可以考慮靜脈用胺碘酮。

胺碘酮口服片劑的適應(yīng)證：可用于房顫復(fù)律及維持竇性心律；不能作為室率控制的首選，因為，在長期治療中，還有更多更理想的藥物可達到室率控制的目的。對于長期維持竇性心律的藥物選擇：心衰患者首選口服胺碘酮長期維持竇性心律；對于伴器質(zhì)性心臟病或者無結(jié)構(gòu)病變的患者，應(yīng)該選擇更安全的藥物，如決奈達隆、索他洛爾等；對于伴器質(zhì)性心臟病的室性心律失?；颊撸湫穆墒С；蚧A(chǔ)疾病的嚴重程度還不足以置入ICD，為了控制心律失常，可以考慮使用口服胺碘酮；惡性心律失常的二級預(yù)防優(yōu)選ICD，無法使用ICD的患者，考慮口服胺碘酮；對于植入了ICD、應(yīng)用了β受體阻滯劑，但心律失常仍反復(fù)發(fā)作的患者，由于ICD對心律失常沒有預(yù)防作用，為了減少ICD的放電，考慮使用口服胺碘酮。

胺碘酮合理用藥二：規(guī)范胺碘酮的用法用量，克保臨床療效

累積劑量是保證臨床療效的關(guān)鍵：對于房顫的擇期復(fù)律與預(yù)防，中國胺碘酮臨床應(yīng)用指南強調(diào)了胺碘酮109的負荷量（包括靜脈及口服），急性期轉(zhuǎn)律或控制室率靜脈胺碘酮劑量應(yīng)1.2-1.8g/d。歐洲房顫指南推薦：按照Smg/Kg靜脈注射，th后，按50mg/h滴注；對于室性心律失常中的應(yīng)用，中國指南推薦，lOmin內(nèi)靜脈注射150mg，如必要重復(fù)上述操作，然后按照Img/min滴注6小時，減量為0.5mg/min；國外指南推薦，20-60min內(nèi)靜脈注射300mg，之后24h內(nèi)滴注900mg。無論是哪種方法，胺碘酮的應(yīng)用關(guān)鍵是要累積到一定劑量才能發(fā)揮藥效，累積劑量是指口服維持量之前的總量，包含了靜脈推注的負荷量，靜脈維持量，口服的負荷量。

負荷的方法及劑量：單純靜脈負荷法適用于短期使用和無法口服的情況；靜脈加口服負荷法適用于室性心律失常和反復(fù)發(fā)作的心律失常；單純口服負荷方法適用于病情并不緊急和預(yù)防的情況。負荷劑量分為小負荷量（>109）、中負荷量（ 10-20g）、大負荷量（<20g）。負荷速度分為快速負荷和緩慢負荷?？焖儇摵捎糜诩毙云?，單純靜脈負荷，建議每天不超過2.2g靜脈加口服負荷，一般建議靜脈注射1200-2200mg，口服600mg，然后根據(jù)病情遞減，大約在一周之內(nèi)能夠完成負荷；如果病情并不緊急，但想快速起效，可以選擇大劑量口服的方法，每天800-1200mg，然后減為600mg，大約10天能夠完成負荷。緩慢負荷主要用于非急性期的長期用藥，通常的做法是每天600mg，服用7-10天，然后每天400mg，服用7-10天，大約20天完成負荷。

口服維持劑量因病而異，因人而異：房顫患者普遍用低劑量進行維持，因為房顫并非致命性疾病，需要更多關(guān)注安全性；而惡性心律失常推薦使用能夠控制發(fā)作的最低劑量， 般不超過400mg；總體來說，惡性心律失常的維持劑量比房顫的維持劑量高。用藥早期及減少維持量過程中的心律失常復(fù)發(fā)，絕大多數(shù)是因為胺碘酮的再負荷，胺碘酮累積劑量不夠。所以，如果臨床上確定心律失常早期復(fù)發(fā)與劑量相關(guān)，可以進行再負荷治療。

胺碘酮合理用藥三：正確處理不良反應(yīng)，回強隨訪和監(jiān)測

靜脈用胺碘酮導(dǎo)致的急性期不良反應(yīng)和長期口服胺碘酮導(dǎo)致的慢性期不良反應(yīng)存在很大差別。

急性期不良反應(yīng)包括：肝損害、靜脈炎及低血壓和緩慢性心律失常；慢性期不良反應(yīng)中，甲狀腺功能異常的發(fā)生率占第一位，其次是肝損害及一些不常見的肺毒性反應(yīng)。但總體來說，胺碘酮心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，促心律失常作用最低。2011年AHA發(fā)布聲明強調(diào)，胺碘酮引起的QT間期延長很少發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。一是因為胺碘酮使各層心肌細胞復(fù)極均一一致的延長，不具備引起折返性心律失常的必要基礎(chǔ)；二是因為胺碘酮抑制了易引起心律失常的晚鈉電流，晚鈉電流在病態(tài)心肌細胞中異常增強。

胺碘酮與甲狀腺功能：長期口服胺碘酮的不良反應(yīng)中，容易引起甲狀腺功能異常。胺碘酮使用的最初三個月內(nèi)，由于胺碘酮的碘含量較高，當胺碘酮進入體內(nèi)后，促甲狀腺激素（TSH）會有一定程度升高，這是生理反應(yīng)。所以，在3個月之內(nèi)，一般不推薦常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能，但在服藥前需要對甲狀腺功能進行檢查，服藥三個月后，再次進行檢查。正常情況下，三個月后TSH會恢復(fù)正常，三個月后檢查甲狀腺功能有助于判斷胺碘酮對甲狀腺是否存在影響。如果只是TSH的改變，更多的是實驗室水平的異常，對臨床影響較小。胺碘酮抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化，僅有T4的部分升高，T3水平?jīng)]有太大變化的情況下，一般不會產(chǎn)生臨床影響。甲狀腺功能異常可以表現(xiàn)為甲亢或甲減，如果發(fā)生甲亢，需要停藥，因為甲亢會誘發(fā)新的心血管事件和心律失常；如果發(fā)生甲減，需要根據(jù)病情判斷患者是否要承擔(dān)風(fēng)險繼續(xù)服藥。惡性心律失常且沒有植入ICD的患者，考慮合并替代療法糾正甲狀腺功能異常。

胺碘酮片劑與肺毒性：肺毒性患者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等，肺部聽診會有特異性爆裂音，CO彌散度可用于肺功能的監(jiān)測，CO彌散功能降低15%提示肺間質(zhì)病變，值得注意的是，胺碘酮造成的肺間質(zhì)改變與其他病因的肺間質(zhì)病變在影像學(xué)及客觀檢查方面無特異性，臨床診斷難以區(qū)分，尤其是一些充血性心力衰竭患者本身就存在肺間質(zhì)的改變，需要進行鑒別診斷。

長期用藥隨訪建議：對于長期用藥的隨訪，除了關(guān)注患者心律失?？刂魄闆r外，還要關(guān)注安全性，應(yīng)定期檢測甲狀腺功能、肝功能、電解質(zhì)情況，甚至要監(jiān)測肺功能，因為CO彌散度降低對肺間質(zhì)纖維化的診斷有一定價值。長期用藥過程中，還有一些非常規(guī)實驗室檢測，如，是否植入ICD；植入ICD的患者，藥物是否會影響其起搏閾值；是否存在促心律失常的因素（患者能否很好地進食，有無腹瀉，電解質(zhì)情況），盡管胺碘酮促心律失常作用微弱，但在電解質(zhì)紊亂的情況下，尤其是低鉀的情況下，會出現(xiàn)不良反應(yīng)。

抗心律失常藥物中胺碘酮仍是一枝獨秀，靜脈用胺碘酮仍然是急性期的重要藥物，口服胺碘酮雖然存在一些不良反應(yīng)，但對于伴嚴重器質(zhì)性心臟病、惡性心律失常及未進行消融或器械治療的患者，胺碘酮仍然有其應(yīng)用地位?？偠灾?，正確選擇適應(yīng)癥，正確使用、監(jiān)測及隨訪，仍是需要關(guān)注的重點。