貝前列素鈉聯合西洛他唑和瑞舒伐他汀治療老年糖尿病下肢動脈病變的臨床研究

王　芬，王　彥，孟海艷

1.山西省忻州市第二人民醫院(山西忻州 034100)，E-mail：wangfen110@126.com；2.山西醫科大學第一醫院

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貝前列素鈉聯合西洛他唑和瑞舒伐他汀治療老年糖尿病下肢動脈病變的臨床研究

王芬1，王彥2，孟海艷2

1.山西省忻州市第二人民醫院(山西忻州 034100)，E-mail：wangfen110@126.com；2.山西醫科大學第一醫院

摘要：目的探討在西洛他唑和瑞舒伐他汀聯用的基礎上，長期加用貝前列素鈉治療老年2型糖尿病(T2DM)合并下肢動脈粥樣硬化性病變(LEAD)病人的療效和安全性。方法老年T2DM合并LEAD病人62例，均經住院藥物治療兩周后，按院外不同治療方案隨機分為兩組。對照組31例，予以口服西洛他唑 100 mg，2次/日，瑞舒伐他汀10 mg， 1次/日；治療組31例，在對照組用藥基礎上加用貝前列素鈉40 μg，3次/日，總療程均12周。比較兩組病人治療前后癥狀/體征的改善情況，測定最大行走距離及無痛行走距離、踝肱指數(ABI)，多普勒血管超聲測定足背動脈血流量變化，檢測治療前后兩組糖化血紅蛋白、血壓、血脂、肝功能、肌酸激酶及凝血功能，記錄不良反應。結果對照組治療后總有效率為74.2%，治療組總有效率為93.5%，治療組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。與治療前比較，兩組病人治療后ABI、足背動脈血流量、最大行走距離及無痛行走距離均有明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組較對照組改善更顯著(P<0.05)。治療后兩組凝血功能差異無統計學意義(P>0.05)；治療期間兩組不良反應事件發生率比較差異無統計學意義。結論與單純聯用西洛他唑和瑞舒伐他汀相比加用貝前列素鈉治療老年T2DM合并LEAD病人的療效更好，且安全性較好。

關鍵詞：老年糖尿病；下肢動脈病變；貝前列素鈉；西洛他唑；瑞舒伐他汀

老年糖尿病，即60歲以后診斷或60歲以前診斷延續至60歲以后的糖尿病病人，以2型糖尿病為主。據2007年—2008年全國糖尿病調查顯示，我國20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，其中老年糖尿病患病率在20%以上，與年齡在20歲～30歲人群相比其患病率增高了10倍。下肢動脈病變是2型糖尿病常見的并發癥之一，也是影響老年糖尿病病人壽命的主要原因之一。下肢動脈病變主要是指下肢動脈粥樣硬化性病變(LEAD)，隨著糖尿病的不斷進展下肢血管狹窄、閉塞不僅可以導致糖尿病足的發生，也是下肢截肢的主要危險因素之一，同時糖尿病心血管事件的發生及死亡風險也相應增加[1]。前列地爾、貝前列素鈉、西洛他唑及他汀類藥物等治療LEAD均有一定的療效，但多藥優化聯合治療報道較少，尤其在老年糖尿病合并LEAD這一特定人群中的有效性和安全性觀察鮮有報道。本研究旨在探討在西洛他唑和瑞舒伐他汀聯用的基礎上，長期加用貝前列素鈉對老年糖尿病合并LEAD的療效和安全性的影響，為臨床優化治療方案提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2013年4月—2015年4月住院的老年2型糖尿病合并LEAD病人62例，均經院內藥物綜合治療2周后，按院外不同治療方案分為對照組和治療組，每組31例，對照組男19例，女12例；年齡(72.1±9.2)歲；病程(12.1±6.3)年。治療組男20例，女11例；年齡(72.3±9.1)歲；病程(12.3±6.2)年。兩組病人在性別比、年齡、病程等差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準2型糖尿病符合1999年WHO的診斷標準，并經臨床診斷符合LEAD標準[2]：有下肢發涼、麻木、行走乏力、間歇性跛行、靜息痛、皮膚顏色改變、足趾潰瘍等癥狀；下肢足背動脈、踝部動脈減弱或消失；踝肱指數(ABI)≤0.9；經血管超聲證實下肢動脈存在1處以上硬化、凸起斑塊、管腔狹窄>50%。排除出血性疾病及心、肝、腎功能異常者，以及上消化道潰瘍和正在使用其他抗凝藥物者。

1.2方法兩組病人住院期間均予以生活方式干預，戒煙、限酒，控制血糖、血壓，靜脈輸注前列地爾(凱時 北京泰德制藥)10 μg，1次/日，連用2周后停藥。對照組口服西洛他唑(培達中國天津大冢制藥有限公司)100 mg， 2次/日，瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司)10 mg，1次/日；治療組在對照組用藥基礎上再加用貝前列素鈉(商品名：凱那，北京泰德制藥)40 μg，3次/日。

1.3觀察指標檢測兩組治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、肌酸激酶(CK)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，治療12周后觀察病人治療前后臨床癥狀及體征的改變，測定最大行走距離及無痛行走距離、ABI，多普勒血管超聲測定足背動脈血流量變化，并記錄不良反應。

1.4臨床療效判定[3]顯效：治療后病人下肢靜息及運動時不適癥狀消失，足背動脈、踝部動脈搏動正常，ABI>0.9，患肢足背動脈血流速度正常。有效：治療后病人下肢不適癥狀緩解，足背動脈、踝部動脈搏動較前增強，足背動脈血流有明顯增加。無效：臨床癥狀及體征無改善，甚至加重。

2結果

2.1兩組代謝相關指標比較與治療前比較，兩組治療后HbA1c、血壓、LDL-C、ALT、SCr、CK、PT、APTT差異均無統計學意義(P>0.05)；組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后LDL-C差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組間LDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　兩組代謝相關指標比較(±s)

2.2兩組治療后療效比較對照組31例中，顯效17例，有效6例，無效8例，總有效率74.2%。治療組31例中，顯效22例，有效7例，無效2例，總有效率93.5%。兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.292，P<0.05)。

2.3最大行走距離、無痛行走距離、ABI和足背動脈血流量比較與治療前比較，兩組治療后最大行走距離、無痛行走距離、ABI和足背動脈血流量均有增加，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組改善更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2　兩組無痛行走距離、最大行走距離比較(±s)　m

表3　兩組ABI、患肢足背動脈血流量比較(±s)

2.4不良反應包括輕微的頭痛、頭暈、心悸、惡心、腹痛等癥狀。對照組2例，治療組3例，未停藥，3 d～5 d后癥狀自行消失。

3討論

目前我國50歲以上糖尿病病人合并LEAD高達6.9%～23.9%[4]，以膝以下動脈受累最為明顯，同時往往累及腦動脈、頸動脈及冠狀動脈[5]，由于動脈粥樣硬化斑塊的逐漸形成，造成了管腔的狹窄、閉塞，加之血小板聚集，血液黏附性增高，凝血機制異常，血栓的形成等，使動脈粥樣硬化病變不斷加重[6]。與非糖尿病相比，老年糖尿病合并LEAD病變更廣泛，進展更快，預后更差。因此，對于老年糖尿病合并LEAD要提高認識，及早防治。治療首先是抗動脈粥樣硬化及改善肢體缺血癥狀，其次血管腔內治療及外科手術治療等[7]。全程規范化藥物治療是延緩LEDA疾病進展及改善預后的關鍵。

LDL-C升高是導致動脈粥樣硬化的根本原因，2型糖尿病病人調脂的目標是有效降低LDL-C[8]。瑞舒伐他汀作為一種新型的降脂藥，具有較強的肝臟選擇性和相對親水性，能夠避免被細胞色素P450酶大量代謝[9]，與其他藥物交互作用少，較少發生肝功能損害及肌酶升高，可明顯的降低LDL-C，同時具有抗氧化、抗炎、改善內皮細胞功能及動脈粥樣硬化斑塊的作用[10]。本研究中應用瑞舒伐他汀12周后，治療LDL-C均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；且未出現肌痛、出血傾向，化驗肝腎功能及肌酶正常，因此瑞舒伐他汀是應用于老年糖尿病的一類較為安全的調脂藥物。

貝前列素鈉是首個前列環素類似物的口服制劑，可通過抑制血管平滑肌細胞鈣離子和血管交感神經末稍釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌細胞舒張，發揮擴血管作用，同時兼具抗血小板聚集的作用，最早被應用于血管閉塞性動脈硬化癥和肺動脈高壓等的治療，具有抗炎癥及抗動脈粥樣硬化的雙重作用[11]。西洛他唑有抗血小板聚集及擴血管作用，還可保護血管內皮細胞和神經元，是近年來臨床上治療慢性閉塞性動脈硬化癥的常用藥物。由于上述兩類藥物均有抗血小板、擴張外周血管的作用，聯合應用于老年糖尿病病人是否安全有待考證。本研究結果顯示，在聯合使用西洛他唑和瑞舒伐他汀基礎上，加用貝前列素鈉12周，病人癥狀及ABI、患肢足背動脈血流量改善更為顯著，最大行走距離增加27.2%，無痛性行走距離增加60.1%，治療總有效率達到93.5%。兩組血壓、凝血功能差異無統計學意義，治療期間不良反應事件發生率相似，安全性較好。

綜上所述，貝前列素鈉聯合西洛他唑和瑞舒伐他汀治療可有效改善老年糖尿病病人下肢動脈病變，療效和安全性都較好，但是否最終能降低心血管事件和死亡率有待更大樣本的深入研究。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-10-19)

中圖分類號：R587.1R255.4

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．030

文章編號：1672-1349(2016)06-0643-03