纖維蛋白原D二聚體超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系

常華軍　全亞萍　陳順中

南京中醫藥大學泰州附屬醫院神經內科　泰州　225300

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纖維蛋白原D二聚體超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系

常華軍全亞萍陳順中

南京中醫藥大學泰州附屬醫院神經內科泰州225300

【摘要】目的探討血纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系。方法測定32例血管性癡呆患者及32例正常對照組的血纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白水平。采用臨床癡呆量表對血管性癡呆患者進行評分。結果血管性癡呆患者血纖維蛋白原水平(3.76±0.73)g/L，D二聚體水平(1.06±0.28)mg/L，超敏C反應蛋白水平(13.25±3.11)mg/L。正常對照組血纖維蛋白原水平(2.32±0.38)g/L，D-二聚體水平(0.28±0.11)mg/L，超敏C反應蛋白水平(3.92±0.81)mg/L。血管性癡呆患者血纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白水平均高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。相關性分析顯示血纖維蛋白原、D二聚體水平與癡呆的嚴重程度呈正相關。結論血纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白的升高可能是血管性癡呆的危險因素。

【關鍵詞】癡呆；血管性；纖維蛋白原；D二聚體；C反應蛋白

我國血管性癡呆的發病率較高，患病率僅次于Alzheimer病。大量研究顯示，凝血功能異常和炎癥反應都與腦血管病的發生有關，因此凝血功能異常和炎癥反應與血管性癡呆的發生可能有關。研究[1-3]顯示，高水平的纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白與腦血管病的發生相關。本研究旨在探討纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系。現分析如下。

1資料與方法

1.1研究對象選取2007-06—2013-12于我院神經內科住院的血管性癡呆患者(血管性癡呆組)32例，男18例，女14例；年齡45～82歲，平均(63.86±10.28)歲；其中飲酒6例，低教育水平10例。均符合美國國立神經病學與中風研究所(NINDS)和神經科學國際研究協會(AIREN)聯合制定的NINDS- AIREN診斷標準。采用MMSE表篩選，評分標準：文盲≤17分，小學程度≤20分，中學(包括中專)程度≤22分，大學(包括大專)程度≤23分[4]。采用Hachinski缺血指數區分阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)以排除疑似病例，<4分為AD，>7分為VD。排除標準：(1)腦腫瘤、寄生蟲病、顱內血腫，或近1 a內有腦外傷史、嚴重精神疾病、癲癇、酒精或藥物濫用史；(2)中重度抑郁癥、焦慮癥；(3)非血管性癡呆，如路易體癡呆、帕金森病癡呆、中樞神經系統感染、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病等；(4)嚴重的心臟疾病、肺功能不全、肝腎功能異常、血液系統或內分泌疾病；(5)缺乏理解，依從性差的患者。選擇同時期的健康體檢人員32例為正常對照 (normal control,NC) 組，男17例，女15例；年齡42～85歲，平均(62.32±9.82)歲；飲酒7例，低教育水平9例。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2血纖維蛋白原(FIB)測定所有患者于入院后3 d內清晨空腹采集肘靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉0.2 mL抗凝，1 h內離心，離心半徑為10 cm，3 000 r/min，10 min。采用全自動血凝分析儀(日本希森美康CA-1500)，采用Clauss法定量測定血漿纖維蛋白原濃度(試劑盒由美國德靈公司提供)。

1.3血D-二聚體測定所有患者于入院后3 d內清晨空腹采集肘靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉0.2 mL抗凝，1 h內離心，離心半徑為10 cm，3 000 r/min，10 min。采用速率散射比濁法測定D-二聚體。儀器為全自動血凝分析儀(日本希森美康CA-1500)。

1.4血超敏C反應蛋白測定(hs-CRP)所有患者于入院后3 d內清晨空腹采集肘靜脈血2 mL，置乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，1 h內離心，離心半徑10 cm，3 000 r/min，10 min。采用速率散射比濁法測定hs-CRP 水平。采用美國貝克曼庫爾特公司試劑盒。

1.5神經心理學評估采用MMSE作為篩選工具，采用臨床癡呆量表(clinical dementia rating,CDR)對血管性癡呆患者評分，以1、2、3分表示，將血管性癡呆患者分為輕度、中度、重度3級。患者于入院3 d內進行評定。評估人員均經過專業培訓。

2結果

2.12組血纖維蛋白原水平、D-二聚體水平、超敏C反應蛋白水平比較2組各項比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組血纖維蛋白原、D-二聚體、hs-CRP比較

2.2血纖維蛋白原水平、D-二聚體水平、超敏C反應蛋白水平與CDR評分的相關性分析血纖維蛋白原水平與CDR評分呈正相關(r=0.312，P<0.05)。血D-二聚體水平與CDR評分呈正相關，(r=0.562，P<0.05)。血超敏C反應蛋白水平與CDR評分無相關(r=0.261，P>0.05)。

表2　血纖維蛋白原水平、D-二聚體水平、超敏C反應

3討論

研究[5-7]顯示，腦血管的常規危險因素如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥與血管性癡呆的發生是相關的，但纖維蛋白原、D二聚體、超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系尚不完全明確。

纖維蛋白原是一種重要的血漿糖蛋白，由肝臟合成，屬于急性時相蛋白。纖維蛋白原升高提示機體纖溶活性降低、血液黏稠度高，易于血小板聚集和血栓形成。本研究顯示血管性癡呆患者纖維蛋白原升高，纖維蛋白原水平與血管性癡呆的嚴重程度呈正相關。這與國外的研究相一致[8]。纖維蛋白原是血液黏稠度和血小板聚集的重要決定因素之一，并且影響血管內皮功能[9]。高纖維蛋白原血癥可能會導致血流速度降低，因此增加血栓形成。這些凝血特性可以解釋纖維蛋白原水平與血管性癡呆的相關性。高水平的纖維蛋白原與腦血管病的發生相關，可以解釋纖維蛋白原水平與血管性癡呆的相關性。

D-二聚體是纖維蛋白單體通過活化因子XIII交聯合作用后再經血漿纖溶降解產生的，包含γ鏈相連二個D片段的終末產物之一。D-二聚體在體內起著調節纖溶-凝血間平衡的重要作用。D-二聚體是反映體內血漿高凝狀態及纖溶系統激活的分子標志物。本研究顯示血管性癡呆患者血D-二聚體水平較健康對照組偏高，血D-二聚體水平與血管性癡呆嚴重程度呈正相關，這與國外的研究相一致[10-11]。D-二聚體水平升高是凝血功能增強的的標志，可能是因為凝血特性在動脈血栓形成的發病中起著重要作用。D-二聚體在血管性癡呆發病中的作用可能是由于腦部微血栓形成或者是微循環的損害導致認知功能的下降[12]。D-二聚體可能也參與了動脈粥樣硬化的形成的發病機制中，導致血流量的減少從而促進了血管性癡呆的發生。

超敏C反應蛋白是急性期反應蛋白，是炎癥的非特異性標志物。國外關于超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系尚存在爭論。有研究顯示，超敏C反應蛋白與血管性癡呆的發病相關[13-14]，另有研究顯示，全身的輕度炎癥反應和超敏C反應蛋白水平的升高與血管性癡呆的發病相關[15-17]，血管性癡呆的發生中存在著炎癥反應機制[18]。也有研究顯示，超敏C反應蛋白與血管性癡呆的發病無關[19]。在血管性癡呆的病理生理過程中普遍存在著炎癥相關的腦血流灌注的下降和神經元變性。動脈粥樣硬化被認為是一種炎癥反應過程。動脈粥樣硬化與血管性癡呆的發生相關。超敏C反應蛋白與血管性癡呆的相關性可能是通過動脈粥樣硬化的過程實現的，但也有研究顯示在排除動脈粥樣硬化的影響后，超敏C反應蛋白與血管性癡呆的發生仍然相關[20]。超敏C反應蛋白可能也參與血管性癡呆的病理生理過程，尚需進一步研究。

本研究顯示，超敏C反應蛋白與血管性癡呆的發病相關，但與癡呆的嚴重程度無相關性，纖維蛋白原、D-二聚體與血管性癡呆的嚴重程度呈正相關，纖維蛋白原、D-二聚體與血管性癡呆的相關性更強，進一步證明了血管性癡呆認知水平的下降是繼發于血栓形成前狀態以及進行性腦內微梗死形成所致的假說。凝血功能的激活包括血栓形成和纖維蛋白溶解的激活。本研究顯示血管性癡呆患者形成過程中與凝血功能異常和炎癥相關，但與凝血功能異常相關性更強，可能是血栓形成前的狀態及腦缺血損害導致血管性癡呆的加重。

本研究顯示纖維蛋白原、D-二聚體、超敏C反應蛋白水平的升高與血管性癡呆的發生存在相關性。纖維蛋白原、D-二聚體、超敏C反應蛋白可能是血管性癡呆的危險因素，因此通過降低纖維蛋白原、D-二聚體、超敏C反應蛋白水平可能會降低血管性癡呆的發生風險。由于本研究樣本量尚少，尚需擴大樣本量進一步研究纖維蛋白原、D-二聚體、超敏C反應蛋白與血管性癡呆的關系。

4參考文獻

[1]Wannamethee SG,Whincup PH,Lennon L,et al.Fibrin D-dimer,tissue-type plasminogen activator,von Willebrand factor,and risk of incident stroke in older men[J].Stroke,2012,43(5):1 206-1 211.

[2]李娜,任長虹,孫菲,等.腦梗死急性期患者血漿纖維蛋白原和D-二聚體及抗凝血酶Ⅲ水平的變化[J].中國腦血管病雜志,2013,10(5):268-272.

[3]常華軍,全亞萍,陳順中.急性腦梗死血清超敏C反應蛋白與改良TOAST分型及OCSP分型的關系[J].中國現代神經疾病雜志,2014,14(10): 897-901.

[4]高素榮,袁錦楣.癡呆診療學[M].北京:科學技術出版社,1998:259-260.

[5]Ninomiya T,Ohara T,Hirakawa Y,et al.Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japanese elderly:the Hisayama study[J].Hypertension,2011,58(1):22-28.

[6]Sierra C.Cerebral small vessel disease,cognitive impairment and vascular dementia[J].Panminerva Med,2012,54(3):179-188.

[7]Wiesmann M,Kiliaan AJ,Claassen JA.Vascular aspects of cognitive impairment and dementia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(11):1 696-1 706.

[8]van Oijen M,Witteman JC,Hofman A,et al.Fibrinogen is associated with an increased risk of Alzheimer diseaseand vascular dementia[J].Stroke,2005,36(12):2 637-2 641.

[9]Arbustini E,Narula N,D'Armini AM.Fibrinogen: a circulating factor in search of its genetic architecture[J].Circulation,2013,128(12):1 276-1 280.

[10]Quinn TJ,Gallacher J,Deary IJ,et al.Association between circulating hemostatic measures and dementia or cognitive impairment: systematic review and meta-analyzes[J].J Thromb Haemost,2011,9(8):1 475-1 482.

[11]Carcaillon L,Gaussem P,Ducimetière P,et al.Elevated plasma fibrin D-dimer as a risk factor for vascular dementia: the Three-City cohort study[J].J Thromb Haemost,2009,7(12):1 972-1 978.

[12]Schneider JA,Wilson RS,Bienias JL,et al.Cerebral infarctions and the likelihood of dementia from Alzheimer disease pathology[J].Neurology,2004,62(7): 1 148-1 155.

[13]Koyama A,O'Brien J,Weuve J,et al.The role of peripheral inflammatory markers in dementia and Alzheimer's disease: a meta-analysis Cerebral infarctions and the likelihood of dementia from Alzheimer disease pathology[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2013,68(4):433-440.

[14]Eriksson UK,Pedersen NL,Reynolds CA,et al.Associations of gene sequence variation and serum levels of C-reactive protein and interleukin-6 with Alzheimer's disease and dementia[J].J Alzheimers Dis,2011,23(2):361-369.

[15]Lima TA,Adler AL,Minett T,et al.Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. C-reactive protein,APOE genotype and longitudinal cognitive change in an older population[J].Age Ageing,2014,43(2):289-292.

[16]Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Markers of inflammation and cardiovascular disease:application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association[J].Circulation,2003,107(3):499-511.

[17]Xu G,Zhou Z,Zhu W,et al.Plasma C-reactive protein is related to cognitive deterioration and dementia in patients with mild cognitive impairment[J].J Neurol Sci,2009,284(1-2):77-80.

[18]McGeer PL,McGeer EG.Inflammation,autotoxicity and Alzheimer disease[J].Neurobiol Aging,2001,22(6):799-809.

[19]Gallacher J,Bayer A,Lowe G,et al.Is sticky blood bad for the brain? hemostatic and inflammatory systems and dementia in the Caerphilly prospective study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(3):599-604.

[20]Engelhart MJ,Geerlings MI,Meijer J,et al.Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the rotterdam study[J].Arch Neurol,2004,61(5):668-672.

(收稿 2015-07-15修回2016-04-02)

【中圖分類號】R749.1+3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)08-0073-03