雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期轉移性結直腸癌的療效分析

朱換　張偉杰　王留興

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科　河南 鄭州　450052)

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雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期轉移性結直腸癌的療效分析

朱換張偉杰王留興

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科河南 鄭州450052)

【摘要】目的研究雷替曲塞聯合伊立替康作為二線方案治療一線方案化療失敗的晚期轉移性結直腸癌的療效及安全性。方法選擇2013年9月至2015年4月在鄭州大學第一附屬醫院接受雷替曲塞聯合伊立替康治療的晚期轉移性結直腸癌患者25例，按以下方案給藥：雷替曲塞3 mg/m2靜滴，d1；伊立替康180 mg/m2靜滴，d1，每3周為1個周期，每2個周期后按照WHO實體瘤近期療效評價標準進行療效評價，直至疾病進展或出現不能耐受的毒副作用，最多治療6個周期，觀察疾病緩解率及安全性。結果25例病例化療后均可進行療效評價及毒副反應評估。其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)4例，穩定(SD)9例，進展(PD)12例，有效率(RR)為16.0%；中位疾病進展時間(TTP)為6.2個月；中位生存期為14.6個月。治療中出現的主要毒副反應包括中性粒細胞減少、嘔吐、腹瀉、肝酶升高、貧血/血小板減少、疲倦及食欲下降等，分別占80.0%、48.0%、28.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多為Ⅰ～Ⅱ度。結論雷替曲塞聯合伊立替康是治療晚期轉移性結直腸癌有效的二線方案，患者對出現的毒副反應可以耐受，可供臨床安全選用。

【關鍵詞】雷替曲塞；晚期轉移性結直腸癌；二線化療；伊立替康

結直腸癌是最常見的胃腸道惡性腫瘤，居世界腫瘤死亡的第2位[1]，聯合化療及分子靶向治療是晚期轉移性結直腸癌患者的主要治療方法。然而，對于經過一線方案治療后再次出現疾病進展的患者，選擇有效安全的二線方案是至關重要的。目前治療晚期轉移性結直腸癌的一線或二線方案多是以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)為基礎的，而對于一線方案中已經使用5-FU的患者，二線方案繼續選用5-FU的療效存在爭議。另外，5-FU的使用劑量通常較大，使用過程中可能會導致明顯的消化道反應、心絞痛樣的心血管不良事件以及因5-FU代謝障礙而引起的嚴重毒副作用?；谏鲜鲆蛩?，需要找到新的藥物治療應用5-FU后疾病進展的患者及本身存在心血管危險因素的患者。大量研究表明，雷替曲塞對治療晚期轉移性結直腸癌有較好的療效。雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類似物[2]，可選擇性地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)，從而抑制DNA的合成，而且其進入細胞后所產生的代謝物(多聚谷氨酸類化合物)對TS的抑制作用更強，并能在細胞內潴留，長時間發揮細胞毒作用，抑制腫瘤細胞DNA的合成。該藥給藥方便，只需15 min輸注，且與氟尿嘧啶類化療藥物沒有交叉耐藥[3]?，F將鄭州大學第一附屬醫院2013年9月至2015年4月應用雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期轉移性結直腸癌的結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年9月至2015年4月在鄭州大學第一附屬醫院接受雷替曲塞聯合伊立替康治療的晚期轉移性結直腸癌患者25例，所有患者均經過以5-FU為基礎的一線方案化療后，目前疾病出現進展，所有病例均有病理學及影像學診斷依據。結腸癌14例，占56%，直腸癌11例，占44%；其中男13例，女12例，年齡33～71歲，中位年齡48歲。

1.2納入及排除標準納入標準：病理學確診的晚期結直腸癌患者，其病灶或轉移病灶不能行手術切除；經FOLFOX(包括FOLFOX4、FOLFOX6)方案一線化療后進展；行為狀態(performancestatus，PS)評分為0～2分，估計總生存時間超過3個月；有CT或MRI可測量的病灶(至少1個病灶直徑>1 cm)；血象、肝腎功能、心電圖檢查無化療禁忌。排除標準：5 a內患有其他腫瘤病史，有活動性感染，或者其他嚴重疾病不適合化療者。

1.3治療方法雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司，批號141112230)3 mg/m2靜滴15 min，d1；伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號14100616)180 mg/m2靜滴90 min，d1，每3周為1個周期，每個周期前均進行血、尿、糞常規、肝腎功及心電圖等常規檢查。每治療2個周期進行全面療效評估，除了常規檢查外，主要是行腹部及盆腔CT評估腫瘤病灶變化。治療期間可進行毒副反應評估。

1.4評價標準療效評價標準為最常用的WHO制定的實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。毒副反應根據WHO制定的分級標準，分為Ⅰ～Ⅳ度。生存期以化療至患者死亡或末次隨訪時間為生存時間。疾病進展時間(TTP)表示自開始治療至腫瘤進展或復發的時間。

1.5統計學分析采用SPSS 15.0統計軟件對結果進行統計學處理，定性資料用%表示，定量資料用均數或中位數進行描述。

2結果

2.1療效評價25例患者均按計劃完成化療，其中CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 12例， RR為16.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)為52.0%。中位疾病進展時間為6.7個月，中位生存期為14.6個月。

2.2毒副反應25例患者在治療過程中出現的主要毒副反應包括中性粒細胞減少、嘔吐、腹瀉、肝酶升高、貧血/血小板減少、疲倦及食欲下降等，分別占80.0%、48.0%、32.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應，Ⅲ～Ⅳ度的毒副反應發生率較低，分別為20.0%、8.0%、12.0%、0.0%、4.0%、8.0%(見表1)。有2例因嚴重不良反應導致調整藥物劑量(其中1例因中性粒細胞Ⅳ度降低合并發熱降低雷替曲塞及伊立替康各20.0%的劑量，1例因Ⅳ度腹瀉降低伊立替康20.0%用量)，1例因Ⅳ度腹瀉合并粒細胞減少而終止化療，96.0%(24/25)的患者可耐受該方案毒副反應，無藥物相關性死亡。

表1　主要毒副作用發生情況(n)

3討論

5-FU是治療晚期結直腸癌的重要藥物，多與奧沙利鉑或伊立替康聯合用于一線治療晚期結直腸癌，常用的方案為FOLFOX4和FOLFOX6，其總有效緩解率約為50%[4]，而對于一線治療后再次進展的患者需要安全有效的二線治療方案，我國常用以伊立替康為基礎的方案進行晚期結直腸癌的二線治療，最常用的FOLFIRI方案的有效率為10%左右[5]，無進展生存期(PFS)為2.6～3.9個月[6-7]，療效不太理想，因此有必要優化晚期結直腸癌的二線治療方案。另有研究表明，經5-FU一線治療后進展的患者，二線應用伊立替康單藥和FOLFIRI的療效相似[8]，故二線治療沒有必要再使用5-FU。本研究觀察伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期結直腸癌的療效，其有效率為16.0%，PFS為6.7個月，與常用的FOLFIRI方案相比，該方案有效率提高，有延長生命時間的趨勢。雷替曲塞作為一種新型的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，與氟尿嘧啶有不同的酶結合位點，可通過抑制細胞內DNA的合成，誘導腫瘤細胞死亡，達到殺死腫瘤細胞的作用[9]。雷替曲塞于20世紀90年代開始用于治療晚期結直腸癌，Maughan等[10]進行的3期臨床研究已證實了在晚期腸癌中雷替曲塞單藥和以5-FU+亞葉酸鈣的聯合治療相比療效相等，是對5-FU耐藥或者不適合使用5-FU患者的一個有效的替代藥物。伊立替康是拓撲異構酶-1抑制劑，其在體內的代謝產物為SN-38。體外實驗表明，SN-38與雷替曲塞具有協同抗腫瘤作用，并且其協同作用與給藥順序有關，應先給予伊立替康療效更好[11]。5-氟尿嘧啶的主要不良反應為消化道反應、黏膜炎及心臟毒性，尤其是對心臟的毒性作用限制了它的應用。本研究結果表明，雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期結直腸癌的主要的不良反應為腹瀉、骨髓抑制、嘔吐，經過對癥處理后均能恢復正常，只有1例患者因腹瀉合并粒細胞減少不能耐受不良反應而終止化療，也未見明顯心肝腎毒性。

總之，雷替曲塞聯合伊立替康是治療晚期結直腸癌的有效方案，不良反應可以預測，經對癥處理后可逆轉，不良反應可以耐受，故雷替曲塞可以作為氟尿嘧啶類藥物的一種有效替代。而雷替曲塞聯合伊立替康可在FOLFOX方案一線化療后進展的患者中推薦使用。但由于本研究的樣本量小，觀察時間短，尚需要進一步擴大樣本量探討聯合方案的療效。

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(收稿日期：2015-11-18)

【中圖分類號】R 735.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.026

通訊作者：王留興，E-mail：wlx2246@126.com。