經(jīng)皮植入藥盒系統(tǒng)肝動(dòng)脈持續(xù)小劑量灌注氟脲嘧啶脫氧核苷治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)

邢世江　王雪松　曾維斌　鄧婉芳　李　新　許家健　黃　萍

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腫瘤科，廣東　中山　528415)

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經(jīng)皮植入藥盒系統(tǒng)肝動(dòng)脈持續(xù)小劑量灌注氟脲嘧啶脫氧核苷治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)

邢世江王雪松1曾維斌鄧婉芳李新許家健黃萍

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腫瘤科，廣東中山528415)

〔摘要〕目的探討經(jīng)肝動(dòng)脈持續(xù)性灌注氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效與毒副反應(yīng)。方法28例無外科手術(shù)指征的晚期原發(fā)性肝癌患者，采取經(jīng)左鎖骨下動(dòng)脈植入藥盒肝動(dòng)脈內(nèi)灌注FUDR0.4 mg·m-2·d-1，持續(xù)14 d，每3周重復(fù)1次。有肝外轉(zhuǎn)移者用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。結(jié)果有效率為17.9%，穩(wěn)定者為42.9%，疾病控制率60.7%。甲胎蛋白(AFP)下降超過20%者為21.4%，客觀有效率為83.3%，生存期23.5個(gè)月。全組Karnofsky評分(KPS)改善者35.7%，穩(wěn)定者39.3%。中位生存期為10.2個(gè)月，1年及2年生存率分別為57.1%和10.7%，其毒副作用可以耐受。結(jié)論經(jīng)藥盒肝動(dòng)脈持續(xù)性灌注FUDR是治療晚期原發(fā)性肝癌的有效方法，可改善患者的生存質(zhì)量，延長生存期。

〔關(guān)鍵詞〕原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈灌注；動(dòng)脈植入藥盒系統(tǒng)；氟脲嘧啶脫氧核苷

原發(fā)性肝癌的全身化療有效率均在20%以下〔1〕，經(jīng)皮左鎖骨下動(dòng)脈植入動(dòng)脈藥盒系統(tǒng)(PCS)是近年來國內(nèi)外開展的對惡性腫瘤動(dòng)脈內(nèi)灌注化療的一項(xiàng)新技術(shù)，但國內(nèi)多采用一次性推注化療。對于原發(fā)性肝癌，適合灌注的藥物有限，氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)是一種高效低毒的抗代謝類細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，其療效與作用時(shí)間呈正比，是肝動(dòng)脈灌注治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌的首選藥物。國外采用經(jīng)肝動(dòng)脈灌注FUDR治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移取得了良好效果，但治療原發(fā)性肝癌者少見報(bào)道。本研究采取持續(xù)性肝動(dòng)脈灌注FUDR治療晚期原發(fā)性肝癌取得了較好的療效。

1對象與方法

1.1研究對象自2010年3月至2013年12月28例原發(fā)性肝癌患者男18 例，女10 例。年齡33～67(平均46.4)歲。所有病例均經(jīng)影像學(xué)〔B超、CT、磁共振成像(MRI)〕、甲胎蛋白(AFP)或病理確診。按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)1997年制定的原發(fā)性肝癌TNM的分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ期或Ⅲ期，無手術(shù)切除指征。有肝外轉(zhuǎn)移者5例，其中肺轉(zhuǎn)移者3例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例。合并腹水者3例，但均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查未見癌細(xì)胞。Karnofsky 評分KPS>70分，血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)>3.5×109/L，血清白蛋白(ALB)>30 g/L，血清總膽紅素(TBIL)<34 mmol/L。

1.2治療方法PCS植入術(shù)：①采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮左鎖骨下動(dòng)脈穿刺；②利用5F導(dǎo)管對肝內(nèi)腫瘤供血靶血管進(jìn)行動(dòng)脈插管及造影，了解腫瘤供血情況；③經(jīng)導(dǎo)管插入0.035 inch超滑導(dǎo)絲，透視下退出導(dǎo)管，將藥盒留置管順導(dǎo)絲插至腫瘤靶血管，一般為肝固有動(dòng)脈或肝左、右動(dòng)脈；④在穿刺點(diǎn)外下方3～4 cm處作一長約4 cm的縱行切口，向外側(cè)鈍性分離皮下組織，作能容納藥盒的皮下囊腔，用隧道針經(jīng)穿刺點(diǎn)將留置管引至藥盒切口處，造影證實(shí)留置管頭端確實(shí)在靶血管后，剪去多余留置管，連接固定藥盒，埋植前用肝素鹽水注入藥盒證實(shí)導(dǎo)管通暢及接口處無滲漏后，將藥盒(國產(chǎn)或進(jìn)口)埋置在胸前壁皮下囊腔。 給藥方式及化療方案：術(shù)后經(jīng)藥盒灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1用鹽水稀釋后加入微量化療泵(百特公司)，持續(xù)動(dòng)脈灌注14 d，每3 w重復(fù)1次。有肝外轉(zhuǎn)移者(共5例)用表阿霉素60 mg/m2，iv，d1。

1.3觀察指標(biāo)(1)療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，近期療效評價(jià)為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化(SD)和惡化(PD)，有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)KPS評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療前后評分：①好轉(zhuǎn)：KPS評分增加≥10分，并維持4 w以上；②穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；③惡化；KPS評分減少≤10分。(3)AFP變化：①AFP水平較治療前下降>20%判定為下降〔2〕；②穩(wěn)定：AFP較前下降20%或升高不超過20%；③無效：較前升高超過20%。(4)生存時(shí)間：疾病無進(jìn)展生存(PFS)、中位生存期(MST)、1年及2年生存率。自治療第1天算起，每1個(gè)月隨訪1次。隨訪終止時(shí)間為2013年12月31日。(5)毒性按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度(0～Ⅳ)評價(jià)毒性反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1療效全組RR為17.9%，SD為42.9%，疾病控制率(CR+PR+SD)為60.7%。

2.2治療后的AFP和生活質(zhì)量變化AFP下降超過20%者為21.4%(6/28)，穩(wěn)定者為35.7%(10/28)，良好控制率達(dá)57.1%(16/28)。其中5例PR者均為AFP下降超過20%者，AFP下降20%以上病例的有效率達(dá)83.3%(5/6)，其平均生存期達(dá)23.5個(gè)月。KPS好轉(zhuǎn)為35.7%，穩(wěn)定39.3%、無效25.0%。

2.3生存期全組病例中位生存期為10.2個(gè)月，1年及2年生存率分別為57.1%和10.7%。

2.4毒副反應(yīng)大多數(shù)患者無明顯的不良反應(yīng)，少數(shù)患者合并惡心嘔吐，有2例患者出現(xiàn)了Ⅲ度骨髓抑制，有3例出現(xiàn)了腹瀉、口腔潰瘍，主要為Ⅰ～Ⅱ度，肝功能異常多為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高。上述毒副反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能消失或好轉(zhuǎn)。全組未見Ⅳ度毒副反應(yīng)，未有治療相關(guān)性死亡。動(dòng)脈藥盒植入處皮膚破損1例，行再次植入，無藥盒植入相關(guān)性感染病例發(fā)生。見表1。

表1　毒副反應(yīng)(n)

3討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，手術(shù)切除率僅為21%。對于失去手術(shù)機(jī)會的原發(fā)性肝癌全身化療不敏感，經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(TACE)是不宜手術(shù)切除中晚期肝癌的常用治療方法，但難以按腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)及藥代動(dòng)力學(xué)給藥。而且，當(dāng)腫瘤體積占肝實(shí)質(zhì)的70%以上，肝功能嚴(yán)重?fù)p害，全身情況差時(shí)不宜行肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)。因此，探討如何提高中晚期原發(fā)性肝癌的療效顯得極為重要。

局部灌注化療治療腫瘤具有局部療效好、全身副作用相對減輕的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)的每月1次的動(dòng)脈內(nèi)大劑量化療較全身靜脈化療提高了有效率，但因化療藥與腫瘤作用時(shí)間短，用藥時(shí)間不規(guī)則，臟器局部反應(yīng)重而影響其療效的提高。近年來，在動(dòng)脈插管化療的基礎(chǔ)上，通過PCS對腫瘤局部區(qū)域進(jìn)行可重復(fù)的動(dòng)脈灌注化療，是提高療效的重要手段。Okuda等〔3〕回顧性分析31例經(jīng)肝動(dòng)脈PCS長時(shí)間低劑量灌注順鉑和氟脲嘧啶，并以21例以傳統(tǒng)肝動(dòng)脈碘油化療栓塞治療的類似HCC患者作對照。結(jié)果顯示，采用較長時(shí)間小劑量肝動(dòng)脈灌注DDP+氟脲嘧啶，有助于延長多灶性復(fù)發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間。李運(yùn)福等〔4〕報(bào)道了姑息切除聯(lián)合肝動(dòng)脈置管埋泵化療治療中晚期肝癌的效果，提示癌腫姑息切除聯(lián)合肝動(dòng)脈置管埋泵化療有助于提高中晚期肝癌患者的生存時(shí)間和生命質(zhì)量。

FUDR主要作用于S期的周期特異性藥物，在血漿中消除極為迅速，其細(xì)胞毒作用不僅依賴于癌灶局部藥物濃度，更重要的依賴于藥物的灌注時(shí)間，具有時(shí)間依賴性的特點(diǎn)。歐美國家通過動(dòng)脈輸注用于各種類型肝癌的姑息性治療，并取得了較好的療效。與5-FU相比，F(xiàn)UDR的化療指數(shù)更高〔5〕。與其他抗癌藥物相比，F(xiàn)UDR具有極高的肝提取率(肝動(dòng)脈輸注時(shí)為94%～99%)，是一個(gè)理想的可用于肝動(dòng)脈輸注(HAI)的藥物，F(xiàn)UDR HAI給藥后肝靜脈藥物濃度是全身給藥后的4倍。由于具有極高的肝提取率，因此FUDR是行肝動(dòng)脈灌注化療最理想的藥物。

本研究顯示PCS肝動(dòng)脈持續(xù)灌注FUDR治療晚期原發(fā)性肝癌，具有較好的疾病控制率，而且生活質(zhì)量得到了明顯提高，不良反應(yīng)較少。

研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，AFP濃度與病灶退縮有明顯的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，AFP的下降不僅和有效率相關(guān)，而且和生存期延長有明顯的相關(guān)性。 AFP除了作為篩查及診斷原發(fā)性肝癌的腫瘤標(biāo)志物，目前多項(xiàng)研究還顯示其具有預(yù)后價(jià)值〔7～10〕，而且，AFP應(yīng)答組中WHO應(yīng)答率顯著高于AFP不應(yīng)答組，并與預(yù)后相關(guān)〔10，11〕，這和本研究觀察到的現(xiàn)象相類似。因此，我們認(rèn)為AFP的良好應(yīng)答可以作為原發(fā)性肝癌的反應(yīng)率、疾病控制率、總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。

PCS肝動(dòng)脈持續(xù)性灌注FUDR是治療晚期原發(fā)性肝癌的一有效方法，能夠較好地控制病情，可改善患者地生存質(zhì)量，延長生存期。另外早期AFP的良好應(yīng)答可以作為判斷原發(fā)性肝癌的反應(yīng)率、疾病控制率及生存期的指標(biāo)。但本研究病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)臨床研究來證實(shí)。

4參考文獻(xiàn)

1孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：365-9.

2Shao YY，Lin ZZ，Hsu C，etal.Early alpha-fetoprotein response predicts treatment efficacy of antiangiogenic systemic therapy in patients with advanced hepatocellar carcinoma〔J〕.Cancer，2010;116(19)：4590-6.

3Okuda K，Tanada M，Shibata J,etal.Hepatic arterial infusion chemotherapy with continunous low dose administration of ciplatin and 5-fluorouracil for multiple recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment〔J〕.Oncol Rep，1999;6(3)：587-91.

4李運(yùn)福，梁永任，鄧東海，等.姑息切除聯(lián)合肝動(dòng)脈置管埋泵化療治療中晚期肝癌〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2006;16(10)：16-7.

5Van Laar JAM，Rustum YM，Ackland SP，etal.Comparison of 5-fluoro-2′-deoxyuridine with 5-fluorouracil and their role in the treatment of colorectal cancer〔J〕.Eur J Cancer，1998;34：296.

6Yang YC,Heng Y，Chou KC，etal.Thalidomide-based multidisciplinary treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma：a retrospective analysis〔J〕.World J Gastroenterol，2012;18(5)：466-71.

7Personeni N,Bozzarelli S,Pressiani T,etal.Usefulness of alpha-fetoprotein response in patients treated with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.J Hapa,2012;57(1):101-7.

8Kim BK，Ahn SH，Seong JS，etal.Early alpha-fetoprotein response as a predictor for clinical outcome after localized concurrent chemoradiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Liver Int，2011;31(3)：369-76.

9Lee MH，Kim S，Kim DY，etal.Early on-treatment predictions of clinical outcomes using alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin responses in patients with advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2012;27(2)：313-22.

10Kao WY,Chiou YY,Hung HH，etal.Serum alpha-fetoprotein response can predict prognosis in hepatocellular carcinoma patients undergoing radio frequency ablation therapy〔J〕.Clin Radiol，2012;67(5)：429-36.

11Jorge A,Hashem B.Alpha-fetoprotein should be included in the hepatocellular carcinoma surveillance guidelines of the American Association for the study of liver diseases〔J〕.Hepatology,2011;53(3):1060-1.

〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項(xiàng)目：中山市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目(20113A132)

〔中圖分類號〕R735.7

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2173-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.057

1南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院放射介入科

第一作者：邢世江(1964-)，男，主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究。