健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化的研究

席　奇,宋春榮,劉亞珠,李京濤,南　然,李日向,常占杰

(陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000)

?

健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化的研究

席奇,宋春榮,劉亞珠,李京濤,南然,李日向,常占杰

(陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000)

[摘要]目的觀察健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化的臨床療效。方法將61例原發性膽汁性肝硬化患者隨機分為2組，對照組30例采用熊去氧膽酸膠囊治療，治療組31例在對照組的基礎上加服健脾活血方，2組療程均為1年。觀察2組治療前后肝功能指標、肝纖維化指標變化情況及治療1年后生化應答情況。結果療程結束后，2組肝功能指標、肝纖維化指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)；治療1年后治療組生化應答率顯著高于對照組(P<0.05)。結論健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化臨床療效好，值得在臨床上推廣應用。

[關鍵詞]健脾活血方；熊去氧膽酸膠囊；原發性膽汁性肝硬化

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種以膽汁淤積為主要特征的自身免疫性肝病，其發病機制尚不明確，與遺傳、免疫、環境等多因素相關。本病多見于女性，流行病學調查顯示，其年發病率為2～24/10萬，且呈逐年增長的趨勢[1]。目前PBC無特效治療方法，有研究顯示中西藥聯用在本病的治療中顯示了一定的應用前景[2-3]。2013年7月—2015年6月筆者應用健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者31例，療效較好，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時期在本院住院部和門診確診的61例PBC患者，均符合PBC相關診斷標準[4]，反映膽汁淤積的生化指標如堿性磷酸酶(ALP)等升高，B超或膽管造影檢查顯示膽管正常，血清抗線粒體抗體(AMA)/抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性，若AMA/AMA-M2陰性則肝臟病理學檢查符合PBC的特異性病變。患者年齡18～65歲；首次癥狀發作或肝功能異常正式確診后，4周內未使用過與本方案有關的藥物；總膽紅素(TBil)<51 μmol/L，白蛋白(ALB)>35 g/L，B超提示無腹水等肝硬化失代償征象；臨床分期為第Ⅱ階段和第Ⅲ階段；患者均在知情的狀態下表示同意，并簽署知情同意書。 排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝損傷者，合并有心、腦、腎和造血系統疾病及精神病者，PBC-AIH重疊綜合征及第Ⅰ及第Ⅳ階段者，有感染、大量頑固性腹水等終末期并發癥者。將納入患者隨機分為2組：治療組31例，男2例，女28例；年齡35～65(51.6±10.6)歲。對照組30例，男1例，女29例；年齡33～65(49.8±12.5)歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均酌情給予保肝抗炎治療，門診患者口服甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字h10040628，50 mg/粒)150 mg/次，3次/d；住院患者酌情給予異甘草酸鎂150 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d；同時服用熊去氧膽酸膠囊(商品名:優思氟，德國霍克藥廠生產)250 mg/次，3次/d。治療組在上述基礎上加用健脾活血方治療，組方：黃芪30 g、黨參15 g、白術10 g、茯苓10 g、豬苓15 g、赤芍20 g、丹參15 g、劉寄奴10 g、桂枝6 g、生山楂10 g，口苦明顯者加梔子、黃芩，脅肋部隱痛者加青皮、香附、元胡， 乏力明顯者加靈芝、人參， 黃疸明顯者加茵陳、郁金、雞血藤等，血瘀重者加川芎、當歸等。1劑/d,水煎分早晚2次服。 2組療程均為1年。

1.3觀察指標觀察2組治療前后肝功能指標谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰氨基轉移酶 (GGT)、球蛋白(GLO)、總膽紅素(TBil)及肝纖維化指標透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)變化情況及治療1年后生化應答情況，并統計2組不良反應發生情況。

1.4生化應答判定標準巴黎標準[5]：熊去氧膽酸治療1 年后膽紅素≤17.1 μmol/L，ALP≤3倍正常值上限(ULN)，AST≤2倍ULN；巴塞羅那標準[6]：熊去氧膽酸治療1 年后ALP下降40%或降至正常。

2結果

2.12組治療后肝功能指標比較治療前2組肝功能指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組ALT、ALP、GGT、TBil均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后肝功能指標比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清肝纖維化指標比較治療前2組血清肝纖維化指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組各指標均較治療前顯著下降(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清肝纖維化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組生化應答情況比較治療1年后治療組巴塞羅那生化應答率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組生化應答情況比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應發生情況治療期間2組均未發現明顯不良事件。

3討論

PBC是一種自身免疫機制介導的慢性進行性膽汁淤積性疾病，好發于女性，常見的臨床表現為納差、乏力、皮膚瘙癢、黃疸、肝脾腫大等，早期患者生化檢查以TBil、DBil、ALP、GLO等升高為主，臨床不易診斷，晚期則表現為肝硬化。自發現AMA/AMA-M2診斷PBC 的重要作用后，越來越多的PBC患者在其尚未出現臨床癥狀或生化學表現時被診斷出來。目前，PBC尚無特效的治療方法，其治療藥物主要包括熊去氧膽酸、糖皮質激素、免疫抑制劑等，其中熊去氧膽酸是目前唯一被美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準用于治療PBC的藥物。2009年AASLD和EASL發布的有關PBC治療指南也都推薦應用該藥治療PBC,其作用機制主要包括免疫調節、提高膜的穩定性、促進內源性膽酸的分泌、保護細胞和抑制由疏水膽堿引發的膽管細胞和肝細胞的凋亡等。對于早期PBC患者，應用熊去氧膽酸治療1年時達到巴黎標準應答者，長期預后良好，極少發生肝衰竭或肝硬化[7]。說明早期并且長期使用熊去氧膽酸，可緩解相應的癥狀和改善肝功能異常指標，能最大限度地延緩組織學進展，提高患者的生存質量，延長生存期及延緩進行肝移植的時間，具有良好的安全性。

祖國醫學并無此病名，依據其表現可歸屬中醫“黃疸”“脅痛”“積聚”“癢風”等范疇。宮嫚等[8]認為此病主要責之肝、膽、脾臟腑功能失調，病情發展累及腎肺心三焦等，形成“臟痹”，為難治疾患。金石認為正氣虧虛為根本，濕熱瘀毒，膽絡失和為基本病機[9]。張瑋認為PBC的病機特征是早期存在肝氣虛的征象，隨著疾病的進展繼而出現氣虛血瘀征象[10]。朱肖鴻等認為女子以肝藏血，陰血為根本，PBC患者大多存在性格急躁、情志抑郁，長期的情志異常導致肝氣郁結，肝郁日久，肝木克伐脾土，則致脾虛，脾失運化、水濕停聚，故肝郁血虛、脾虛濕停為本病的主要病機[11]。車軍勇等[12]認為PBC“虛”與“瘀”一本一末，因此在中醫辨證治療PBC的過程中需充分考慮本病“本虛標實”的臨床特點以及“補虛”和“化瘀”的中心作用。張寧等[13]對1989—2012年關于PBC文獻分析發現，排名在前 6 位的中醫證型分別為肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱瘀血、濕熱蘊結、脾胃氣虛和濕滯血瘀；證候分型要素排名前 6 位的分別為脾虛、肝郁、肝陰虛、腎陰虛、瘀血和濕熱。2012年，國家中醫藥管理局醫政司將PBC分為肝膽濕熱、瘀熱互結、痰瘀阻絡證、寒濕內停證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛等證并制定了相應方劑來指導中醫藥治療PBC。

筆者認為PBC屬于本虛標實之證，以脾胃氣虛為病變中心，并貫穿于疾病的始終，脾胃為后天之本，氣血生化之源，主運化水谷精微和水濕。濕困脾胃則乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故脅痛；濕邪郁久化熱，熏蒸肝膽，膽汁外溢肌膚則成黃疸；病久入絡，氣郁血瘀，瘀阻于面則面色晦暗，結于脅下為肝脾大之癥積；全身瘙癢正如《證治要訣并類方》所述：“有脾虛身癢，本無疥癆，素非產蓐，潔然一身，癢不可住，此乃脾虛所因。”健脾活血方旨在改善脾胃為后天之本的生理特性，脾健則濕(痰)自消，血行則瘀血自除。其中黃芪、黨參補益脾氣，為君藥。白術味苦，甘、溫，歸脾、胃經，甘溫能健脾，苦溫能燥濕，對胃腸功能有雙向調節作用，為“脾臟補氣之第一要藥也”；茯苓味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪，又可扶正，利水而不傷正氣，使濕無所聚，痰無由生；豬苓與茯苓為伍，共奏利濕(痰)之效，使邪氣從小便而解；三者共為臣藥。為佐藥；赤芍、丹參、劉寄奴活血涼血解毒，具有活血而不留瘀、祛邪而不傷正的優點，為佐藥。生山楂入肝經血分，既可行氣散結，又可消食化積，故為使藥。現代藥理研究表明，黃芪總黃酮可能通過抑制脂肪酸轉位酶和環氧化酶2表達發揮抗肝纖維化作用[14]；黨參、白術等健脾藥物能提高免疫功能，誘發內源性干擾素，增強網狀內皮系統功能，增強吞噬作用，還可通過調節蛋白質和能量代謝增強機體代謝功能，有改善肝細胞功能作用[15]；茯苓具有降低ALT、AST活性，保護肝細胞的功能[16]；赤芍、丹參能增強肝微粒體氧化酶的活力，增加肝臟解毒的能力，增強尿苷二磷酸葡萄糖酸轉移酶的活性，促進膽紅素代謝等[17]，還能夠升高SOD活性，降低MDA含量，具有一定抗氧化、減少自由基產生、減輕肝組織過氧化損傷的作用[18]。

本研究結果顯示，療程結束后，2組肝功能指標、肝纖維化指標均較治療前明顯改善，且治療組改善情況顯著優于對照組；治療1年后治療組生化應答率顯著高于對照組。提示健脾活血方聯合熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者療效好。但本研究樣本量偏小，缺乏組織學療效依據，觀察時間較短，有待進一步研究，發揮中醫藥治療PBC的作用。

[參考文獻]

[1]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R,et al. Primary Biliary Cirrhosis-AASLD practice guadelines[J]. Hepatology,2009,50(1):291-308

[2]付德才，華忠李，李燚光，等. 清營活血湯聯合熊去氧膽酸膠囊治療早、中期原發性膽汁性肝硬化臨床療效觀察[J]. 中國中西醫結合雜志，2015，35(3)：290-292

[3]黃凌鷹，周振華，孫學華，等. 復方鱉甲軟肝片治療原發性膽汁性肝硬化的臨床療效評價[J]. 臨床肝膽病雜志，2015，31(2)：181-184

[4]王寶恩，張定風. 現代肝臟病學[M]. 北京：科學出版社，2003:365-369

[5]Corpechot C,Abenavoli L,Rabahi N,et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis[J]. Hepatology,2008,48(3):871

[6]Parés A,Caballería L,Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid[J]. Gastroenterology，2006，130(3):715-720

[7]Corpechot C，Chazouileres O，Poupon R. Early primary biliary cirrhosis：bioch-emical response to treatment and prediction of long-term outcome[J]. J Hepatology，2011，55(6):1361-1367

[8]宮嫚，張寧，孫永強，等. 中西醫結合治療原發性膽汁性肝硬化的臨床觀察[J]. 世界中西醫結合雜志，2012，7(12):1057

[9]趙琳，金實. 金實教授治療原發性膽汁性肝硬化的經驗[J]. 四川中醫，2013，31(1)：8-9

[10] 杜慧慧，張瑋. 張瑋運用補虛化瘀法辨治原發性膽汁性肝硬化經驗[J]. 上海中醫藥雜志，2013，47(9)：25-27

[11] 葉小丹，朱肖鴻. 中西醫結合治療肝郁脾虛型原發性膽汁性肝硬化患者的療效觀察[J]. 中醫藥學報，2013，41(4):116-117

[12] 車軍勇，郭海燕，陳廣梅. 淺談虛和瘀在原發性膽汁性肝硬化病因病機中的作用[J]. 內蒙古中醫藥，2015，34(7):130-131

[13] 張寧，宮嫚，周雙男，等. 原發性膽汁性肝硬化中醫證候分型文獻分析[J]. 實用肝臟病雜志，2013，16(5):445-447

[14] 麥靜愔，汪美鳳，侯天祿. 黃芪總黃酮抑制肝硬化大鼠肝組織脂肪酸轉位酶和環氧化酶2表達[J]. 實用肝臟病雜志，2015，18(3):274-277

[15] 齊艷艷，張盛杰，陳建杰. 健脾化濕祛瘀法治療慢性乙型肝炎患者殘留黃疸的臨床研究[J]. 中西醫結合肝病雜志，2013，23(5):262-264

[16] 金惠,趙英博,江維，等. 茯苓藥理作用及臨床應用研究進展[J]. 湖北中醫雜志，2008，30(4)：59-61

[17] 羅琳,竇志華,吳鋒，等. 赤芍總苷退黃降酶的作用及機制研究[J]. 中國現代應用藥學，2010，27(4):285-288

[18] 王怡,徐敏. 復方丹參注射液退黃降酶保肝作用的實驗研究[J]. 藥物生物技術，2012，19(4)：321-323

Study on treatment of primary biliary cirrhosis by Jianpi Huoxue Decocition combined with ursodeoxycholic acid capsules

XI Qi, SONG Chunrong, LIU Yazhu, LI Jingtao, NAN Ran, LI Rixiang, CHANG Zhanjie

(Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, Shaanxi, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical efficacy of Jianpi Huoxue Decocition (JPHXD) combined with ursodeoxycholic acid capsules (UDCAC) in treating patients with primary biliary cirrhosis (PBC). Methods Totally 61 patients with PBC were randomly divided into 2 groups, 30 cases in the control group were treated with UDCAC only, and 31 cases in the treatment group were treated with JPHXD on basis of the treatment of control group. The treatment course for all was 1 years. The changes of liver function and fibrosis indexes and the biochemical responses situation after treatment for 1 year were observed in two groups.Results After treatment, the indexes of liver function and serum liver fibrosis were improved markedly than before in two groups (all P<0.05), and the improving of treatment group were significantly higher than those of control group (P<0.05); the biochemical response rate of treatment group was better than that of control group after treatment for 1 year (P<0.05). Conclusion The clinical curative effective with JPHXD combined UDCAC in the therapy of PBC is good, and worth for clinical promotion.

Key words:Jianpi Huoxue Decocition; ursodeoxycholic acid capsules; primary biliary cirrhosis

[作者簡介]席奇，男，主治醫師，碩士,主要從事肝病性黃疸的臨床與實驗研究。[通信作者]李日向，E-mail:wacjz@163.com；常占杰，E-mail:changzhanjie @163.com

[基金項目]陜西中醫學院附屬醫院院內課題(2014-39)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.005

[中圖分類號]R657.31

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)03-0242-04

[收稿日期]2015-08-26