利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案治療慢性淋巴細胞白血病的療效觀察

郭子文,許曉軍,周云香

(廣東省中山市人民醫院，廣東 中山 528400)

?

利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案治療慢性淋巴細胞白血病的療效觀察

郭子文,許曉軍,周云香

(廣東省中山市人民醫院，廣東 中山 528400)

[摘要]目的分析利妥昔單克隆抗體聯合氟達拉濱、米托蒽醌及地塞米松治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)的效果。方法選擇CLL患者30例隨機分為2組，對照組使用氟達拉濱聯合環磷酰胺治療，實驗組使用利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案治療，對比觀察2組治療效果及安全性。結果經過2個療程的治療后，2組緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)；實驗組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。不良反應情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論利妥昔單克隆抗體聯合氟達拉濱、米托蒽醌及地塞米松治療CLL的效果更好，患者不良反應輕微，具有較高的耐受性，值得應用。

[關鍵詞]慢性淋巴細胞白血病；利妥昔單克隆抗體；氟達拉濱；米托蒽醌；地塞米松

慢性淋巴細胞白血病(CLL)為一種原發在造血組織的淋巴細胞增殖性病變，特異性高[1]，臨床主要表現為成熟的小淋巴細胞大量蓄積，主要集中在外周血、淋巴組織和骨髓中，且發病率在不同地區也有較大的差異。CLL的發病因素尚不清楚，但是具有一定的家族傾向[2]。臨床治療CLL患者的方法較多，包括聯合用藥、單藥治療、骨髓移植等[3]，且藥物種類多。為了更好地治療CLL，筆者采用利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案治療并取得了較好的效果，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2006年1月—2014年5月我院收治的CLL患者30例作為研究對象。入選標準：患者均進行了生化檢驗、血常規檢驗、骨髓細胞學檢驗、骨髓病理組織組化染色、淋巴結檢查等，明確診斷為CLL，且Binet分期為B～C期，均為初診患者，入我院治療前沒有接受過其他治療?；颊呔鶡o嚴重的心肺疾病，無嚴重的肝腎功能不全等疾病。將患者隨機分為2組：對照組15例，男11例，女4例；年齡51～74(65.77±6.88)歲；Binet B期8例，C期7例；WBC(55.87±4.54)×109L-1，Hb(124.22±11.87)g/L，Plt(148.37±17.77)×109L-1。實驗組15例，男12例，女3例;年齡52～75(65.35±6.56)歲；Binet B期9例，C期6例；WBC(55.24±4.96)×109L-1，Hb(124.02±11.66)g/L，Plt(148.25±17.83)×109L-1。2組年齡、性別、疾病情況等比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法對照組使用FC方案治療，即氟達拉濱聯合環磷酰胺治療。其中氟達拉濱25～30 mg/(m2·d)，環磷酰胺250 mg/(m2·d)，靜脈滴注3 d，4周為1個療程。實驗組患者使用利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案治療。其中利妥昔單克隆抗體劑量為375 mg/m2，起始滴速為50 mg/h，其后最大不超過400 mg/h，給藥同時給予心電監護，療程首日靜脈滴注，并在滴注前使用地塞米松5 mg靜脈滴注，非那根25 mg肌肉注射預防過敏。氟達拉濱50 mg/d，療程第2—4天；地塞米松40 mg/d，療程第2—5天；米托蒽醌7 mg/m2，療程第2天使用。均為靜脈滴注，4周為1個療程；2組在治療過程中均常規給予止吐藥物。若患者有外周血中性粒細胞降低，酌情給予重組人粒細胞集落刺激因子，Plt降低給予單采血小板,Hb水平降低或貧血給予懸浮紅細胞；感染、發熱等給予抗生素。

1.3觀察指標2組治療前均給予肝腎功能、血常規、心電圖、淋巴細胞等檢查，在治療期間每周進行2次血常規檢查和1次肝腎功能檢查，并觀察患者的臨床表現。對比2組治療2個療程后的療效和不良反應。

1.4療效判斷標準完全緩解：患者的臨床癥狀完全消失，且受累淋巴結、肝臟、脾臟回縮到正常范圍，外周血白細胞在10×109L-1以下，淋巴細胞絕對值在4×109L-1以下，且Plt和血紅蛋白均正常，骨髓淋巴細胞在40%以下；部分緩解：患者的臨床癥狀明顯減輕，且淋巴結、肝臟、脾臟區域腫大體積縮小在50%以上，沒有新的累及區域，外周淋巴細胞絕對值、白細胞、淋巴細胞比例降低到治療前的50%以下，血紅蛋白、血小板比治療前增加一半以上；無效：患者經過臨床治療后，其臨床癥狀及實驗室檢查達不到部分緩解的標準，甚至惡化。

1.5不良反應評定標準患者不良反應參照WHO抗癌藥物不良反應的分級標準進行評價分級。ANC不良反應分級：O級，ANC下降到2×109L-1；Ⅰ級,ANC下降到(1.5～1.9)×109L-1;Ⅱ級,下降為(1.0～1.4)×109L-1；Ⅲ級,下降至(0.5～0.9)×109L-1；Ⅳ級,下降至0.5×109L-1以下。其中Plt不良反應分級：Plt下降至(75～99)×109L-1為Ⅰ級，下降至(50～74)×109L-1為Ⅱ級,(25～49)×109L-1為Ⅲ級，出現Plt在24×109L-1以下為Ⅳ級。

1.6統計學方法所有實驗數據在實驗結束后均準確地錄入到SPSS 19.0軟件中進行處理，P<0.05為差異有統計學意義。計數資料使用例(%)表示，比較采用2檢驗。

2結果

2.12組治療效果比較經2個療程治療后，2組緩解率比較差異不明顯(P>0.05)；實驗組總有效率明顯高于對照組患者(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療效果比較　例(%)

2.22組治療期間不良反應實驗組發生惡心5例，嘔吐3例，便秘4例，肝功能損傷2例，腎功能損傷1例；對照組惡心4例，嘔吐3例，便秘3例，肝功能損傷2例，腎功能損傷1例。2組非血液學毒性不良反應比較差異無統計學意義(P均>0.05)。2組患者在治療過程中均未發生嚴重的神經系統毒性、肝臟、腎臟和心臟毒性，無急性腫瘤溶解綜合征，無嚴重感染。見表2。

表2　2組血液學毒性比較　例(%)

3討論

CLL為歐美國家發病率最高的一種白血病，臨床特點為成熟的小淋巴細胞在淋巴組織、骨髓、外周血中出現克隆性增殖，且細胞凋亡發生抑制至細胞周期阻滯，并最終導致患者出現出血、感染、貧血等，疾病進展緩慢，并表現為惰性，患者在臨床癥狀方面可能無癥狀數年[4]。但是，CLL的病程及生存時間長短不一，患者的生存和預后與多種因素相關。隨著我國人口的老齡化，CLL發病逐年上升，且男性多于女性[5]。

CLL為一種病程變化多樣的異質性疾病，其臨床治療方法突飛猛進。傳統的臨床治療主要為潑尼松聯合苯丁酸氮芥等以烷化劑為基礎的化療方案[6]，但是治療效果較差。而一線治療此疾病需要臨床醫生根據患者的個體情況進行合理選擇，充分考慮到患者的身體狀況、染色體異常情況和其他預后因子、Binet分期等，對無癥狀的早期患者可以不采用積極治療，可每3～6個月隨訪1次，直至病情進展[7]。

利妥昔單克隆抗體為一種基因合成的IgG免疫球蛋白，包括有人IgG1的FC恒定區域、鼠源性抗CD20單抗Fab可變區，其中后者能夠與CD20抗原緊密聯合，且在聯合后不發生中和、修飾和脫落，較少出現基因突變的情況，因此其能夠保持較高濃度，更好地發揮抗腫瘤的作用；且藥物能夠與補體C1q成分結合，進而介導補體依賴的細胞毒作用，與人體的效應細胞FC受體結合，并介導其細胞毒作用；還可以直接誘導NHL細胞的凋亡，并抑制細胞增殖等情況，提高細胞對化療的敏感性。利妥昔單克隆抗體主要不良反應為發熱、皮疹等，但多數患者均可以耐受。

米托蒽醌為一種抗生素類抗腫瘤藥，其結構及抗癌作用與阿霉素相近，為細胞周期非特異性藥物，可殺滅任何細胞周期的癌細胞。主要不良反應為消化道反應，如惡心、嘔吐，但其心臟毒性較低。氟達拉濱為臨床一種嘌呤類似物代表，其具有較好的抑制核糖核酸還原酶的作用，能夠有效地阻斷DNA的合成，被廣泛用于治療急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、CLL等血液系統疾病，且藥物能夠有效地促進腫瘤細胞的凋亡，并提高臨床治療效果[8]。該藥單藥使用對初始治療的CLL患者的完全反應率較為明顯，且優于苯丁酸氮芥等藥物，反應維持的有效時間較長。但是單獨使用氟達拉濱對CLL患者并不能較好地改善其總生存期，患者的無進展生存期效果不理想[9]。藥物的主要不良反應為發生骨髓抑制、免疫抑制等，導致患者出現機會性感染率增高，個別患者還可能出現腫瘤溶解綜合征等[10]。由于單獨使用利妥昔單克隆抗體、氟達拉濱、米托蒽醌對慢性淋巴細胞的治療效果均無太大的優勢，因此筆者采用聯合用藥的方案。本研究實驗組聯合使用了利妥昔單克隆抗體聯合氟達拉濱、米托蒽醌及地塞米松4種藥物，取得了更好的治療效果。2組不論是血液學毒性不良反應還是非血液學毒性不良反應比較差異無統計學意義，說明藥物聯合應用的安全性較好。

綜上，對CLL患者給予利妥昔單克隆抗體聯合FMD方案的效果確切，患者的耐受性好，可以在臨床治療中推廣使用，尤其對基礎疾病較為復雜，有嚴重并發癥的患者，可以考慮以氟達拉濱為主的治療方案，在取得協同抗腫瘤作用的同時，不會出現交叉毒副作用。

[參考文獻]

[1]易莎,張小斌,陳燕,等. 103例慢性淋巴細胞白血病患者免疫表型的研究[J]. 臨床血液學雜志,2010,23(2):86-88

[2]Shalek AK,Gaublomme JT,Wang L，et al. Nanowire-mediated delivery enables functional interrogation of primary immune cells: Application to the analysis of chronic lymphocytic leukemia[J]. Nano Letters,2012,12(12):6498-6504

[3]EnsafiAA,TaeiM,RahmaniHR，etal.SensitiveDNAimpedancebiosensorfordetectionofcancer,chroniclymphocyticleukemia,basedongoldnanoparticles/goldmodifiedelectrode[J].ElectrochimicaActa,2011,56(24):8176-8183

[4]吳垠. 氟達拉賓治療慢性淋巴細胞白血病誘發嗜酸細胞增多癥1例報告并文獻復習[J]. 中國誤診學雜志,2007,7(16):3702-3704

[5]叢佳,李輝,周道斌，等. 84例慢性淋巴細胞白血病遺傳學異常及預后分析[J]. 基礎醫學與臨床,2012,32(1):1-6

[6]劉欣雨. 初治85例慢性淋巴細胞白血病病例回顧分析及As2S2對MEC-1細胞調控的影響[D]. 濟南：山東大學,2013

[7]吳瞳,李增軍,王亞非，等. 203例慢性淋巴細胞白血病患者預后相關因素分析[J]. 中華血液學雜志,2009,30(7):435-439

[8]李鋒,王楚,張萍，等. 嘌呤核苷磷酸化酶/氟達拉濱(PNP/fludarabine)自殺基因系統對人肝癌細胞系BEL7402體外殺傷效應的研究[J]. 胃腸病學,2005,10(1):3-9

[9]苗玉迪,魏緒倉. 氟達拉濱聯合丙戊酸對慢性粒細胞白血病細胞凋亡誘導作用[J]. 現代檢驗醫學雜志,2014,29(3):33-36

[10] 韋菊英,麥文淵,金潔，等. 氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病發生腫瘤溶解綜合征一例[J]. 中華血液學雜志,2008,29(1):33

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.015

[中圖分類號]R733.7

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)03-0270-03

[收稿日期]2015-02-01