阿瑞匹坦三聯止吐方案用于接受高致吐方案化療患者的療效觀察

余華琴,陳華英,任若梅,石華山

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

?

阿瑞匹坦三聯止吐方案用于接受高致吐方案化療患者的療效觀察

余華琴,陳華英,任若梅,石華山

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

[摘要]目的探討阿瑞匹坦三聯方案預防接受高度致吐風險化療的患者惡心和嘔吐的療效。方法將經過病理學或細胞學檢查確診為鼻咽癌及乳腺癌進行首次化療的患者120例隨機分為2組：試驗組60例予阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦、格拉司瓊和地塞米松或阿瑞匹坦、托烷司瓊和地塞米松三藥聯合方案)止吐，對照組60例予標準治療方案(格拉司瓊和地塞米松或托烷司瓊和地塞米松)止吐，觀察2組化療后誘發惡心、嘔吐情況。結果試驗組化療所致惡心嘔吐積分明顯低于對照組(P均<0.05)，2組不良反應情況比較除疲勞外差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論阿瑞匹坦三聯方案可明顯提高腫瘤患者化療誘發惡心、嘔吐的控制效果，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]化療;惡心嘔吐;阿瑞匹坦;止吐

化療誘發惡心和嘔吐(CINV) 是腫瘤患者在化療過程中最常見的不良反應之一，嚴重影響患者的生活質量，加重患者對化療的心理恐懼感，降低治療依從性，貽誤控制腫瘤的時機，直接威脅患者的生命。因此，有效預防和減輕CINV，改善患者生活質量，提高治療依從性，使化療順利進行是腫瘤化療過程中亟待解決的問題。目前臨床應用的標準止吐方案效果欠佳，5-HT3受體阻斷劑與糖皮質激素類藥物如地塞米松聯合應用后仍有超過一半的患者會發生惡心、嘔吐[1]。阿瑞匹坦聯合標準治療方案能有效預防和減輕CINV，但國內鮮有報道。2013年1月—2014年3月筆者對60例接受高致吐方案化療的惡性腫瘤患者采用阿瑞匹坦聯合標準治療方案進行止吐治療，收到較好的療效，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時期在我院首次行TC方案(環磷酰胺≥1 500 mg/m2)的乳腺癌患者和TPF方案(順鉑≥70 mg/ m2)化療的鼻咽癌患者120例，男47例，女73例；年齡26歲～65歲，中位年齡43歲。其中乳腺癌60例，均為女性；鼻咽癌60例，男47例，女13例。將患者隨機分為2組：試驗組60例，乳腺癌30例，鼻咽癌30例；男24例，女36例。對照組60例，乳腺癌30例，鼻咽癌30例；男23例，女37例。2組一般資料比較差異無統計學意義，有可比性。見表1。

1.2入選標準①經病理學或細胞學證實為惡性腫瘤患者；②首次行TC方案化療的乳腺癌或TPF方案的鼻咽癌患者;③患者愿意自購阿瑞匹坦；④美國東部腫瘤協作組(ECOG)PS 評分≤2 分；⑤預計生存時間>12周；⑥中性粒細胞(ANC)≥ 1.5×109L-1,血紅蛋白(Hb)≥90 g/L,血小板(Plt)≥100×109L-1;⑦知情同意且簽署知情同意書；⑧依從性好，可隨訪，自愿遵守研究規定。

表1　2組基線資料比較

1.3排除標準正在接受放療；已有胃腸道疾病；以往或同時伴有其他惡性腫瘤；懷孕或哺乳期婦女；有未控制的活動性出血或感染，伴有精神系統疾病；主要器官功能障礙，肺、肝、腎功能障礙。

1.4治療方法具體用藥方法：阿瑞匹坦在第1天化療前1 h口服125 mg，第2天和第3天口服80 mg;格拉司瓊第1天1次靜脈滴注6 mg；地塞米松第1-3天口服3.75 mg，每12 h 1次;托烷司瓊第1—3天每天1次靜脈滴注5 mg；2組中乳腺癌患者化療均為TC(紫杉醇+環磷酰胺)，鼻咽癌患者化療方案均為TPF(紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶)。化療期間試驗組給予阿瑞匹坦止吐方案(乳腺癌患者藥用阿瑞匹坦+格拉司瓊+地塞米松，鼻咽癌患者藥用阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松)；對照組給予標準止吐方案(乳腺癌患者藥用格拉司瓊+地塞米松，鼻咽癌患者藥用托烷司瓊+地塞米松)。

1.5觀察指標

1.5.1嘔吐癥狀評分于化療后5 d內對患者的嘔吐情況進行評分，1次/d。評分方法見表2。

表2　惡心嘔吐評分表

注:每項為3分,滿分12分。

1.5.2不良反應觀察患者是否有食欲減退、疲乏、腹瀉、便秘、血肌酐水平增高、出血性膀胱炎等并發癥。

2結果

2.12組嘔吐評分比較試驗組嘔吐評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組嘔吐評分比較±s)

2.2不良反應試驗組患者對阿瑞匹坦的總體耐受性良好。除疲乏以外(P<0.05),2組不良反應比較差異無統計學意義。2組均無嚴重不良反應。見表4。

表4　2組不良反應情況比較　例

注：①與對照組比較，P<0.05。

3討論

研究表明，高度致吐風險( 順鉑、氮芥和環磷酰胺等)化療有90%的患者會發生惡心、嘔吐[2]。化療24 h以內發生的惡心、嘔吐為急性CINV；24 h以后發生的為延遲性CINV，通常持續5 d。化療藥物誘發惡心嘔吐的機制非常復雜，主要是由于化療藥物及其代謝產物通過由一系列神經遞質及受體作用于嘔吐中樞而產生，導致嘔吐的神經遞質主要有多巴胺、組胺、乙酰膽堿、阿片制劑, 近年發現還有5- HT和P物質。5-HT通過結合5-HT3受體致吐，P物質通過結合NK- 1受體致吐。臨床研究已經驗證5-HT3受體阻斷劑與糖皮質激素類藥物如地塞米松聯合應用可以顯著降低CINV的發生率，是目前化療后止吐治療的標準選擇之一[3]。但仍有超過一半的患者會發生惡心、嘔吐[1]。因此，如何能更有效預防和減輕CINV，是腫瘤化療過程中亟待解決的問題[4]。

阿瑞匹坦是美國FDA 2003年批準上市的第一個神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑, 通過與NK-1受體結合來阻滯P物質的作用[5]。本品可以通過血腦屏障, 結合大腦中的NK-1受體, 具有選擇性和高親和性。阿瑞匹坦能夠維持長時間的中樞活性，抑制與致吐性化療有關的急性和遲發性嘔吐，增加針對化療所致嘔吐的標準止吐治療的活性。有研究表明，阿瑞匹坦作為NK-1受體阻斷藥,與5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松合用可以改善CINV治療的效果，使CINV 的風險下降20%[6-7],且三聯用藥可預防由于服用抗癌藥物而導致的急性、遲發性CINV ,而且不加重抗癌藥物的不良反應[8]。國外臨床指南推薦接受高度致吐風險化療的患者采用含阿瑞吡坦的止吐方案[9-11]。

阿瑞匹坦與5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合用具有很好的耐受性，目前臨床尚未發現標準用法、用量的阿瑞匹坦與化療藥物合用導致臨床后遺癥的任何證據[11-12]。當其與皮質類固醇激素聯用時(排除接受含皮質類固醇激素化療方案的患者), 后者劑量應減半。同時阿瑞匹坦的使用明顯減少了皮質激素的使用劑量、靜脈補液、追加止吐藥物等醫療措施，且未增加化療相關不良反應[13]。

TC和TPF化療方案是治療乳腺癌與鼻咽癌患者的一種方案，而環磷酰胺與順鉑作為高度致吐風險化療藥物，必然引起患者的CINV。為獲得對CINV 患者的最大保護作用，預防性止吐方案必須在化療開始前實施。本研究中試驗組惡心嘔吐評分均顯著低于對照組。阿瑞匹坦會影響環磷酰胺活性代謝物的生成，不影響活性代謝物的效能，對多西他賽的藥物代謝或其毒性(不良反應和白細胞減少)有臨床意義，不影響依托泊昔、紫杉醇的代謝[8]。

阿瑞匹坦口服方便，可以與食物同時服用，也可以不與食物同時服用，不同年齡、性別、種族及體質量指數(BMI)的患者不需要調整藥物的劑量。其最常引發的臨床不良反應為食欲減退、乏力或疲勞、便秘、腹瀉、呃逆、惡心, 但患者對該藥的總體耐受性良好[14]。

本研究結果顯示，對接受高度致吐風險化療的患者，化療前聯合阿瑞匹坦可明顯改善急性嘔吐癥狀。阿瑞匹坦三聯方案相關的不良反應與標準方案比較，除疲乏外差異均無統計學意義，沒有患者因為不良反應停止治療，總體耐受性較好。與5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松一樣，阿瑞匹坦對腫瘤患者惡心癥狀的作用不明顯。鑒于其價格昂貴，臨床治療需綜合考慮化療方案及患者的治療意愿[15]。

綜上所述，阿瑞匹坦三聯方案在預防接受高度致吐風險化療的患者所誘發嘔吐的療效和耐受性方面表現良好，為臨床提高患者生活質量提供了一條途徑。

[參考文獻]

[1]Grunberg SM,Deuson RR,Mavros P,et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesisafter modern antiemetics[J]. Cancer,2004,100(10):2261-2268

[2]張力. 阿瑞匹坦在中國CINV患者中的應用研究[J]. 癌癥進展,2011，9(6):610-612

[3]Tsukahara K,Nakamura K,Motohashi R,et al. Antiemetic therapy of fosaprepitant,palonosetron, and dexamethasone combined with cisplatin-based chemotherapy for head and neck carcinomas[J]. Acta Otolaryngol,2014，134(11):1198-1204

[4]Ballatori E，Roila F，Ruggeri B，et al. The impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting on health-relatedquality of life [J]. Support Care Cancer，2007，15(2):179-185

[5]M assaro AM,Lenz KL. Aprepitant:A novel antiemetic for chemotherapy-induced nausea and vomiting[J]. Ann Pharmacother,2005,39(1):77-85

[6]Warr DG,Hesketh PJ,G ralla RJ,et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy[J]. J Clin Oncol，2005,23(12):2822-2830

[7]Rapoport BL，Jordan K，Boice JA，et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenicchemotherapies and tumor types:a randomized，double-blind study[J]. Support Care Cancer，2010，18(4)：423-431

[8]饒志方. 阿瑞毗坦臨床療效及其與化療藥物的相互作用[J]. 中國藥師，2013，16(2)：290-293

[9]National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines TM): Antiemesis,Version 2.2010[M/OL]. http://www. nccn. org /professionals/physician gls /PDF/antiemesis pdf

[10] Sarantopoulos J,Mita AC,Wade JL,et al. Phase I study of cabazitaxel plus cisplatin in patients with advanced solid tumors:study to evaluate the impact of cytochrome P450 3A inhibitors (aprepitant, ketoconazole) or inducers (rifampin) on the pharmacokinetics of cabazitaxel[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2014,74(6):1113-1124

[11] Kris MG,Hesketh PJ,Somerfield MR,et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemeticsin oncology:update2006[J]. J Clin Oncol 2006,24(18):2932-2947

[12] Jordan K,Schmoll HJ,Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs[J]. Crit Rev Oncol Hemato，2007,61(2):162-175

[13] 張童童，李青. 神經激肽1受體阻斷劑——緩解化療所致惡心嘔吐的新選擇[J]. 癌癥進展，2013，11(4):351-354

[14] Yoshida M,Suzuki S,Enokida T,et al. Evaluation of aprepitant as a prophylactic antiemetic in the Cisplatin split regimen combined with radiation for patients with head and neck cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2014,41(9):1103-1106

[15] 方振威，翟所迪. 阿瑞吡坦防治化療致惡心嘔吐的Meta分析[J]. 北京大學學報：醫學版，2010，42(6):756-763

[通信作者]石華山，E-mail: shijin825@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.017

[中圖分類號]R453

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)03-0274-03

[收稿日期]2015-04-18