二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療神經病理性疼痛的療效及安全性分析

李春葉，孫彩霞，謝 榮，劉堂華，袁 雯，蘇兆亮

·論著·

二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療神經病理性疼痛的療效及安全性分析

李春葉，孫彩霞，謝 榮，劉堂華，袁 雯，蘇兆亮

212001 江蘇省鎮江市，江蘇大學附屬醫院疼痛科(李春葉，謝榮，劉堂華)，麻醉科(孫彩霞，袁雯)；江蘇大學免疫學研究所(蘇兆亮)

【摘要】目的觀察二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療神經病理性疼痛(NP)的臨床療效與安全性。方法選取2014年3月—2015年3月江蘇大學附屬醫院疼痛科診斷為NP且符合納入與排除標準的患者125例為研究對象。剔除治療過程中依從性差的患者，最終共納入66例患者。采用隨機數字表法將患者分為Ⅰ組(n=33)和Ⅱ組(n=33)。兩組均常規給予加巴噴丁和曲馬多口服，Ⅱ組加服二甲雙胍治療，療程為6個月。記錄患者治療前(T0)、治療后3個月(T1)、治療后6個月(T2)藥物療效指標〔視覺模擬評分法(VAS)評分、睡眠評分〕及安全性指標〔肝腎功能指標、空腹血糖、維生素B12水平、不良反應發生率〕。結果治療方法與治療時間在VAS評分上有交互作用(P<0.05)；Ⅱ組T1、T2時VAS評分低于Ⅰ組(P<0.05)；Ⅰ組、Ⅱ組T1、T2時VAS評分均低于T0時(P<0.05)，Ⅱ組T2時VAS評分低于T1時(P<0.05)。治療方法與治療時間在睡眠評分上有交互作用(P<0.05)；睡眠評分組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Ⅰ組、Ⅱ組T1、T2時睡眠評分均低于T0時(P<0.05)，Ⅱ組T2時睡眠評分低于T1時(P<0.05)。NP患者VAS評分與睡眠評分在T0時無直線相關關系(P>0.05)；NP患者VAS評分與睡眠評分在T1、T2時呈正相關(P<0.05)。治療方法與治療時間在丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、空腹血糖、維生素B12水平上無交互作用(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、維生素B12水平組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、維生素B12水平治療時間間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者胃腸道不適、嗜睡、頭暈、共濟失調、皮膚麻木發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療NP安全、有效。

【關鍵詞】神經痛；二甲雙胍；視覺模擬評分法；睡眠評分；治療結果

李春葉，孫彩霞，謝榮，等.二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療神經病理性疼痛的療效及安全性分析[J].中國全科醫學，2016，19(15)：1749-1754.[www.chinagp.net]

Li CY,Sun CX,Xie R,et al.Efficacy and safety of metformin combined with gabapentin and tramadol in the treatment of neuropathic pain[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1749-1754.

神經病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是指由軀體感覺系統的損害或疾病導致的疼痛，病因復雜，涉及肌肉、骨骼、神經、心理等，臨床表現有自發痛、痛覺過敏和痛覺超敏[1]。目前臨床上使用的藥物價格昂貴，且只有1/4的人群獲得50%的緩解，加之在整個患病過程中，患者所伴隨的抑郁、焦慮、失眠癥狀，使其生命質量極低[2]。Price等[3]認為，二甲雙胍作為腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)激活劑，與抑制疼痛有關，具有安全、臨床獲取方便、患者能夠長期耐受等優點，可以作為治療NP的藥物。本研究評估二甲雙胍聯合傳統一、二線藥物治療NP的療效及安全性，用以探索作為AMPK間接激活劑的二甲雙胍在治療慢性疼痛領域中所發揮的特有作用，現報道如下。

1對象與方法

1.1納入與排除標準納入標準：符合2008年NP診治專家共識診斷及分類標準[1]。排除標準：(1)肌酐(Cr)≥132.0 μmol/L(男性)或≥124.0 μmol/L(女性)者；(2)伴有其他嚴重心肺疾病者；(3)伴有嚴重感染和創傷，臨床有低血壓和缺氧者；(4)對鹽酸二甲雙胍緩釋片過敏者；(5)伴急、慢性代謝性酸中毒者；(6)合并精神障礙無法正確評估者；(7)接受碘劑注射造影檢查者；(8)維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

1.2研究對象選取2014年3月—2015年3月江蘇大學附屬醫院疼痛科診斷為NP且符合納入與排除標準的患者125例為研究對象。剔除治療過程中依從性差的患者，最終共納入66例患者。其中男40例，女26例；年齡18～82歲，平均年齡(56.5±17.2)歲；疾病種類：帶狀皰疹后遺神經痛30例，糖尿病外周神經痛14例，切口痛13例，復雜區域疼痛綜合征7例，三叉神經痛2例。本研究經過江蘇大學附屬醫院倫理委員會審批通過，患者均簽署了知情同意書。

本研究背景：

作為一款經典降糖藥，二甲雙胍已被人們所熟知。近幾年，隨著分子生物學的不斷進展，其研究領域也更加廣闊，如癌癥、多囊卵巢綜合征、老年性神經退行性病變疾病、心血管保護等。因可減少糖尿病引起的周圍神經病理性疼痛，故而筆者猜測其是否也可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)對其他神經病理性疼痛有一定的治療作用？就目前國內的研究現狀而言，尚未見相關報道。關于AMPK激活劑用于緩解嚙齒類動物疼痛的文章從2010年開始已陸續發表，與慢性疼痛和二甲雙胍相關的臨床回顧性調查研究亦有少量報道，但尚未見前瞻性研究報道。AMPK激活劑種類較多，生物合成的直接激活劑在動物身上療效顯著，但因其價格昂貴、不良反應明顯且獲取難度大，推廣較難。而就二甲雙胍的獲取便捷性和性價比而言，的確存在極大優勢，今后如何更好地評判其對神經病理性疼痛的療效，廣大醫務工作者們期待在今后的研究中能夠有所突破。

1.3分組及治療方法采用隨機數字表法將患者分為Ⅰ組(n=33)和Ⅱ組(n=33)。Ⅰ組：口服加巴噴丁膠囊(國藥準字H20080267，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)300 mg，3次/d，同時輔以鹽酸曲馬多緩釋片(國藥準字H19980214，北京萌蒂制藥有限公司)100 mg，2次/d；Ⅱ組：在Ⅰ組基礎上加服鹽酸二甲雙胍緩釋片(國藥準字H20050374，山東齊都藥業有限公司)0.5 g，2次/d。療程均為6個月。

1.4觀察指標

1.4.1藥物療效指標

1.4.1.1視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分采用VAS評價疼痛程度，其由一條長10 cm的直線組成，直線最左端為0分，表示完全無疼痛，最右端為10分，表示不能夠忍受的劇烈疼痛[4]。患者根據自身疼痛程度，在直線上的相應部位做標記，最左端至標記間的距離即為VAS評分。記錄患者治療前(T0)、治療后3個月(T1)、治療后6個月(T2)VAS評分。

1.4.1.2睡眠評分采用漢密爾頓抑郁量表(the Hamilton rating scale for depression，HAMD)評定患者焦慮癥狀的嚴重程度[5]。HAMD共有14個條目，本研究采用第4(失眠)、5(認知功能障礙∕記憶力注意力不集中)、6(抑郁心境)個條目的總分評估T0、T1、T2時患者的睡眠情況。各條目采用0～4分的5級評分法，0分為無癥狀，1分為輕，2分為中等，3分為重，4分為極重。評分越高，表示睡眠障礙越嚴重。

1.4.2安全性指標

1.4.2.1肝腎功能指標、空腹血糖、維生素B12水平記錄患者T0、T1、T2時肝腎功能指標〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、Cr〕、空腹血糖、維生素B12水平。

1.4.2.2不良反應記錄患者胃腸道不適、嗜睡、頭暈、共濟失調、皮膚麻木等不良反應的發生率。

2結果

2.1一般資料比較兩組患者性別、年齡、體質量、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值

2.2藥物療效指標比較

2.2.1VAS評分比較治療方法與治療時間在VAS評分上有交互作用(P<0.05)；VAS評分組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；VAS評分治療時間間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅱ組T1、T2時VAS評分低于Ⅰ組，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅰ組、Ⅱ組T1、T2時VAS評分均低于T0時，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅱ組T2時VAS評分低于T1時，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2.2睡眠評分比較治療方法與治療時間在睡眠評分上有交互作用(P<0.05)；睡眠評分組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；睡眠評分治療時間間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅰ組、Ⅱ組T1、T2時睡眠評分均低于T0時，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅱ組T2時睡眠評分低于T1時，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3不同時間點VAS評分與睡眠評分的相關性分析NP患者VAS評分與睡眠評分在T0時無直線相關關系(P>0.05)；NP患者VAS評分與睡眠評分在T1、T2時呈正相關(P<0.05，見表4)。

Table2ComparisonofVASscorebeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

組別例數T0T1T2Ⅰ組336.1±1.14.4±1.2b4.3±1.1bⅡ組336.2±1.33.8±1.1ab2.7±1.3abcF值F交互=51.981,F組間=8.154,F時間=202.773P值P交互<0.001,P組間=0.006,P時間<0.001

注：T0=治療前，T1=治療后3個月，T2=治療后6個月；與Ⅰ組比較，aP<0.05；與T0比較，bP<0.05；與T1比較，cP<0.05

Table3Comparisonofsleepscorebeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

組別例數T0T1T2Ⅰ組339.1±1.96.4±1.6a6.1±1.6aⅡ組339.0±2.06.1±1.7a4.9±1.4abF值F交互=9.816,F組間=2.039,F時間=214.130P值P交互<0.001,P組間=0.158,P時間<0.001

注：與T0比較，aP<0.05；與T1比較，bP<0.05

表4NP患者不同時間點VAS評分與睡眠評分相關性分析結果

Table 4Correlation analysis of VAS score and sleep score at different time points

項目T0T1T2r值0.2410.6530.775P值0.051<0.001<0.001

2.4安全性指標比較

2.4.1肝腎功能指標比較治療方法與治療時間在ALT、AST、BUN、Cr水平上無交互作用(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr水平組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr水平治療時間間比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表5)。

2.4.2空腹血糖、維生素B12水平比較治療方法與治療時間在空腹血糖、維生素B12水平上無交互作用(P>0.05)；空腹血糖、維生素B12水平組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；空腹血糖、維生素B12水平治療時間間比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表6)。

2.4.3不良反應發生率比較Ⅰ組和Ⅱ組均有5例患者出現胃腸道不適，將鹽酸曲馬多緩釋片藥量減半維持3 d后調至初始劑量，且在餐后0.5 h口服，一段時間即可耐受。Ⅱ組有1例患者出現左大腿內側皮膚麻木，囑其多吃維生素B12含量多的食物，1個月后癥狀消失。兩組患者胃腸道不適、嗜睡、頭暈、共濟失調、皮膚麻木發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表7)。

3討論

NP是一個持續的過程，病情易反復，需要長期治療。一項來自歐洲的研究資料顯示，一般人群的NP患病率高達8%[6]，以此數據類推，我國人群中NP患者可高達9千萬。NP發病機制不明，病程遷延數月甚至長達40余年，嚴重影響患者的生活質量。加巴噴丁和曲馬多是國際疼痛協會推薦的治療NP的一線和二線用藥[7]，目前臨床上多采用這兩種藥物聯合治療，但臨床療效一直處于“艱難的維持”狀態，因此尋找新的治療藥物或新治療方法一直是人們關注的焦點[8]。本研究通過對二甲雙胍聯合加巴噴丁、曲馬多治療NP的前瞻性研究，觀察其療效及安全性，以期在NP的藥物治療上有全新的突破。

本研究結果顯示，治療方法與時間在VAS評分和睡眠評分上有交互作用；Ⅱ組T1、T2時VAS評分低于Ⅰ組；Ⅰ組、Ⅱ組T1、T2時VAS評分、睡眠評分均低于T0時；Ⅱ組T2時VAS評分、睡眠評分低于T1時。提示加巴噴丁聯合曲馬多治療雖可降低患者的VAS評分，但隨著治療時間的延長，患者的疼痛癥狀并沒有得到進一步的改善，加用二甲雙胍后，在治療早期即顯現出更優的疼痛減輕效果，且其療效隨著時間的延長更加顯著，由此推斷二甲雙胍通過作用于不同于加巴噴丁和曲馬多的靶點緩解NP，且療效持久。疼痛常伴隨睡眠的缺失，在治療前即存在較嚴重的睡眠障礙[9]。本研究結果顯示，NP患者VAS評分與睡眠評分在T1、T2時呈正相關，與文獻報道一致[10]。但長期服用二甲雙胍有可能導致肝腎功能損害、維生素B12缺乏、血糖變化等不良反應[11-14]。本研究結果顯示，治療方法與時間在ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、維生素B12水平上無交互作用，ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、維生素B12水平組間無差異，ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、維生素B12水平時間間無差異；兩組患者胃腸道不適、嗜睡、頭暈、共濟失調、皮膚麻木發生率無差異；表明長期口服二甲雙胍安全、可靠。

表7兩組患者不良反應發生率比較〔n(%)〕

Table 7Comparison of incidence rates of adverse reactions between the two groups

組別例數胃腸道不適嗜睡頭暈共濟失調皮膚麻木Ⅰ組335(15.2)3(9.1)3(9.1)1(3.0)0Ⅱ組335(15.2)3(9.1)2(6.1)01(3.0)χ2值0.0000.0000.2161.0151.015P值1.0001.0000.6420.3140.314

表5　兩組患者治療前后肝腎功能指標比較±s)

注：ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，BUN=血尿素氮，Cr=肌酐

表6　兩組患者治療前后空腹血糖、維生素B12水平比較±s)

目前NP發病機制尚未明確，近年來普遍認為，神經傳導通路上的慢性神經炎癥促進了NP的發生和發展[6]，而慢性神經炎癥的存在與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路和蛋白翻譯通路上雷帕霉素靶體蛋白復合物(mTOR1)的活化有關[15-16]，致使抑炎系統與促炎系統失衡。二甲雙胍通過激活AMPK抑制上述信號通路，減少炎性遞質表達和致病作用的新生蛋白質的形成，顯著緩解疼痛[3]。已有研究表明，二甲雙胍可減少NP模型鼠痛敏反應[17]，亦可糾正纖維肌痛癥患者成纖維細胞的線粒體功能紊亂從而緩解疼痛[18]。Pop-Busui等[19]也認為，長期口服二甲雙胍的糖尿病患者伴有的NP癥狀得到了明顯改善，其作用與血糖降低并無相關性，因用胰島素治療的患者并無相關收益。上述研究皆暗示了二甲雙胍對NP的潛在治療作用，但其是否能確切改善NP患者的轉歸，臨床上盡管有改善非糖尿病患者痛性肥胖癥的個別病例報道[20]，但目前尚未有前瞻性隨機研究證實。

二甲雙胍作為雙胍類的口服降糖藥物，安全應用于臨床治療2型糖尿病已50余年[21]，全球已有1.5億糖尿病患者接受過二甲雙胍治療[22]，可見其在臨床醫師心目中的地位。NP的臨床分類較多，本次研究中納入人群均為外周性NP，對于中樞性NP還在探索中。鑒于長期服用二甲雙胍對肝腎功能產生的影響[11-12]，故在臨床使用時還需謹慎選擇。本研究因樣本量有限而存在一定的局限性，故在今后的研究中，還需對年齡、疾病種類、病程做進一步分層，以期獲得更可靠的數據結果。

綜上所述，二甲雙胍聯合加巴噴丁及曲馬多治療NP安全、有效，加之其廉價、易獲取的特點，值得臨床醫師探究。隨著對該藥特點和NP機制的深入探索，希望其在慢性疼痛的治療領域上的應用更具科學性、合理性。

作者貢獻：李春葉、孫彩霞進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；謝榮、劉堂華、袁雯進行試驗實施、評估、資料收集；蘇兆亮進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Efficacy and Safety of Metformin Combined With Gabapentin and Tramadol in the Treatment of Neuropathic Pain

LIChun-ye,SUNCai-xia,XIERong,etal.

DepartmentofPain,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang212001,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of metformin combined with gabapentin and tramadol in the treatment of neuropathic pain(NP).MethodsFrom March 2014 to March 2015,we enrolled 125 patients who were diagnosed as NP and accorded with inclusion and exclusion criteria from the Department of Pain of Affiliated Hospital of Jiangsu University.Patients with poor compliance during treatment were excluded,and 66 patients were enrolled finally.According to random number table method,the patients were divided into two groups:group Ⅰ(n=33) and group Ⅱ(n=33).The two groups were routinely treated with gabapentin and tramadol,and group Ⅱ was also given metformin.The treatment lasted for 6 months for both groups.The indexes of efficacy(scores of VAS and sleep) and indexes of safety(hepatorenal function indexes,fasting blood-glucose level,vitamin B12level and incidence of adverse reaction) were recorded before treatment(T0),three months after treatment(T1) and six months after treatment(T2).ResultsInteraction existed between treatment method and time points for VAS score(P<0.05).Group Ⅱ was lower than group Ⅰ in VAS score at T1 and T2(P<0.05);group Ⅰ and group Ⅱ had lower VAS score at T1 and T2 than that at T0(P<0.05),and group Ⅱ had lower VAS score at T2 than that at T1(P<0.05).Interaction existed between treatment method and time points for sleep score(P<0.05);no significant difference existed in sleep score between the two groups(P>0.05);group Ⅰ and group Ⅱ had lower sleep score at T1 and T2 than that at T0(P<0.05),and group Ⅱ had lower sleep score at T2 than that at T1(P<0.05).There was no linear correlation between VAS score and sleep score at T0(P>0.05);there was positive correlation between VAS score and sleep score at T1 and T2(P<0.05).No interaction existed between treatment method and time points for the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12(P>0.05);there were no significant differences in the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12between the two groups(P>0.05);there were no significant differences in the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12among different time points(P>0.05).The two groups were not significantly different in the incidence rates of intestinal discomfort,somnolence,dizziness,ataxia and skin numbness(P>0.05).ConclusionMetformin combined with gabapentin and tramadol is safe and effective in the treatment of NP.

【Key words】Neuralgia;Metformin;Visual analogue scale;Sleep score;Treatmnet outcome

基金項目：江蘇大學博士啟動基金(jdfyRC-2013024)

通信作者：孫彩霞，212001 江蘇省鎮江市，江蘇大學附屬醫院麻醉科；E-mail：suncaixia_zj@126.cn

【中圖分類號】R 441.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.003

(收稿日期：2015-10-31；修回日期：2016-03-17)

·專題研究·