ACTH治療嬰兒痙攣癥的不良事件

張艷艷，韓金芬，王家勤，李　娟，趙家艷，許建文

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ACTH治療嬰兒痙攣癥的不良事件

張艷艷，韓金芬，王家勤，李娟，趙家艷，許建文

摘要：目的了解促腎上腺皮質激素(ACTH)治療嬰兒痙攣癥(IS)的臨床療效及不良事件(AE)的發生概率，以指導臨床合理安全用藥。方法對53例新鄉醫學院第三附屬醫院兒科2012年6月至2015年2月進行ACTH治療的嬰兒痙攣癥進行回顧性研究，分析性別、年齡、ACTH用藥量和方式、AE累計器官和/或系統及實驗室檢查等。結果53例患兒中，治療效果完全控制64.15%(34/53)，顯效26.41%(14/53)，有效7.54%(4/53)，無效1.88%(1/53)。不良反應：體質量升高81.13%(43/53)，低血鉀60.38%(32/53)，感染50.94%(27/53)，煩躁不安45.28%(24/53)，心率降低28.30%(15/53)，轉氨酶升高18.86%(10/53)，血管炎9.43%(5/53)，鵝口瘡7.54%(4/53)，嗜睡7.54%(4/53)。結論科學有效地進行ACTH治療IS，應積極觀察及處理不良事件，有利于順利完成ACTH治療的總療程而達到良好的治療目的。

關鍵詞：嬰兒痙攣癥；促腎上腺皮質激素；不良事件

嬰兒痙攣癥(infantile spasms,IS)，又稱 West Syndrome，是嬰兒時期難治性癲癇類型[1-2]，主要發病年齡在1歲以內，多為3～5個月，據文獻報道IS在活產嬰兒中的發生率為0.016%～0.042%[3]。其主要發病特點是年齡依賴性、成簇的痙攣發作，該病獨特發作形式為：點頭、擁抱、屈曲痙攣等，并伴有精神運動發育遲滯或倒退、腦電圖(electroencephalogram, EEG)表現高峰失律[4-6]等，而積極有效的治療能在一定程度上改善患兒預后。目前IS首選治療方案是促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，中國和美國小兒神經病學會均推薦ACTH作為治療IS的一線藥物[7-8]。其療效肯定，有效率為54.5%～78.6%，而且它能促進IS神經系統發育、消除異常腦電圖、降低其他類型癲癇發作的概率等，改善IS預后[9]，但ACTH治療方案存在很多潛在的不良事件(adverse events, AE)。在ACTH治療期間的AE主要包括：感染、高血壓、電解質紊亂、下丘腦垂體功能或腎上腺皮質功能減退、肥厚型心肌病、消化性潰瘍、硬膜下積液及硬膜下血腫、腦水腫等[10-11]，不同地區不良事件發生率可能不同，本研究回顧性分析新鄉醫學院第三附屬醫院2012年6月至2015年2月嬰兒痙攣癥53例臨床資料，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月至2015年2月在新鄉醫學院第三附屬醫院接受ACTH治療的嬰兒痙攣癥患兒，參照1989年國際抗癲癇聯盟制定的診斷標準及相關文獻[8]，共入組53例。入組標準為：①符合 IS 診斷標準：成串的痙攣發作，發作間期腦電圖示“高峰節律紊亂”峰改變，可伴有運動及智力發育落后；②ACTH治療前無感染、電解質紊亂等不適；③家長要求或同意進行 ACTH 治療，簽署知情同意書，并經本院倫理委員會批準。年齡59 d～3歲，平均1歲4個月。其中，男性29例(54.7%)，女性24例(45.2%)，男∶女=1.21∶1，男女之間年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法給予ACTH(上海第一生化藥業有限公司，規格每支25 U)治療，參考北京大學第一醫院兒科的治療方案，給予1 U·kg-1，每日1次，靜脈泵入，每次泵入大于8 h ，2周后有效，再用藥2周，總療程4周；若2周之后無效，按2 U·kg-1加量，最大量每次40 U，總療程4周；ACTH治療期間給予心電監護檢測生命體征，觀察患兒呼吸、心率、血壓、體溫、面色、皮膚、精神反應、體質量、食欲改變等，記錄有無呼吸道感染、鵝口瘡、腹瀉等，并定期檢測血常規、尿常規、血電解質及肝、腎功能等。治療后1個月、3個月和6個月，隨訪復查上述指標，觀察藥物不良反應。

1.3療效判定對患兒治療前后發作情況進行對照性研究，依據發作次數減少的百分率進行療效判斷[12]：完全控制34例，顯效14例，有效4例，無效1例。

2結果

本組中無死亡事件發生。治療效果統計：完全控制率64.2%，顯效26.4%，有效7.5%，無效1.9%。不良事件包括：體質量升高43例(81.1%)，低血鉀32例(60.4%)，感染27例(50.9%)，煩躁不安24例(45.3%)，心率降低15例(28.3%)，血管炎5例(9.4%)，嗜睡4例(7.5%)，鵝口瘡4例(7.6%)，轉氨酶升高10例(18.9%)。上述不良反應在我院最常見，經積極處理后患兒癥狀能夠緩解或消失。本組有3例因肺部感染合并血管炎，停止了ACTH的治療，停藥后不良事件逐漸消失。

3討論

嬰兒痙攣癥是嬰幼兒時期特殊的癲癇性腦病，通常在1歲內起病，其發病原因多種多樣，且發病機制尚不明確[13-15]，較常見的有患兒圍產期的缺氧缺血、結節性硬化和大腦發育不全等。近來研究發現某些基因突變(ARX，STK9，SCN1A)及染色體異常可以導致發病[16]。IS是嬰幼兒期難治性癲癇性腦病，遠期預后差，精神運動發育停滯或倒退高達80%～90%[17]，IS患兒給家庭及社會帶來沉重的負擔，所以一旦診斷嬰兒痙攣癥，要積極治療。目前采用的治療方案主要包括：促腎上腺皮質激素及糖皮質激素治療、丙戊酸、氯硝基安定或硝基安定、唑尼沙胺、氨己烯酸等[18]，治療中可以單藥控制，也可以聯合用藥。目前國內外將ACTH作為IS治療的首選藥物[7-8]，對于ACTH的不良事件，在嬰兒痙攣癥治療期間較明顯，并且累及各個器官。

本組顯示在治療期間患兒感染率較高，這是導致我院患兒終止治療的主要原因，所以在今后治療過程中應注意使用隔離環境，減少機會性感染。而且，本組低血鉀發生率較高，達到60.4%，較國內其他報道的發生率高[11]，在今后的治療工作中，應在ACTH治療期間定期檢測患兒血電解質情況，及時采取措施，減少低血鉀的發生率。其他不良事件：轉氨酶的升高、血管炎、鵝口瘡等發生率比感染、低血鉀發生率低，同時需要進行及時的體格檢查及血肝功能的檢查。血管炎的發生是我院治療中斷的另一個原因，我院有3例患兒因長期靜脈穿刺和體質量的大量增加，血管彈性變差，皮膚淡紅有小結節，導致不能繼續有效地靜脈穿刺，需醫療工作者及家長積極關注和護理。其他不良事件的發生與激素治療其他疾病類似，國外有研究顯示，ACTH 治療IS病例中大腦萎縮發生率62%，易激惹發生率37%～100%，高血壓發生率0%～37%，感染率14%，死亡率1.64%[1]。本研究中ACTH治療IS的不良事件發生率與國內報道相近[11,19-20]，但患兒感染例數明顯較國外報道多，需要在今后治療過程中做好預防感染工作。

從本組結果來看，ACTH療效肯定，在治療過程中有一定的不良事件發生，但不同地區不良事件發生率不盡一致，并且可以根據體格檢查和實驗室檢查結果及時發現不良事件。因此，應積極觀察及處理ACTH治療IS中的不良反應，有利于順利完成ACTH治療的總療程而達到良好的治療目的。當然，本組觀察病例較少、觀察時間較短，需要后期大樣本研究進一步證實。

參考文獻：

[1]Mackay MT,Weiss SK,Adams-Webber T,et al.Practice parameter:medical treatment of infantile spasms[J].Neurology,2004,62(10):1668-1681.

[2]付俊鮮,毛萌,蔡曉唐,等.促皮質素對嬰兒痙攣癥腦電圖改變的影響[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(3):206-207,210.

[3]Ramani S,Paul A,Saravanabavan A,et al.Rotavirus antigenemia in Indian children with rotavirus gastroenteritis and asymptomatic infections[J].Clin Infect Dis,2010,51(11):1284-1289.

[4]陳靜,鄭幗,郭虎,等.促皮質素治療前后嬰兒痙攣患兒視頻腦電圖變化及其與預后的關系[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(1):44-46,63.

[5]Lux AL.Latest American and European updates on infantile spasms[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2013,13(3):334.

[6]曹麗君,侯曉華,任彬彬,等.West綜合征32例臨床分析[J].國際神經病學神經外科學雜志,2013,40(1): 24-27.

[7]Sakakihara Y.Treatment of West syndrome[J].Brain Dev,2011,33(3):202-206.

[8]Wray CD,Benke TA.Effect of price increase of adrenocorticotropic hormone on treatment practices of infantile spasms[J].Pediatr Neurol,2010,43(3):163-166.

[9]Jaseja H.Drug-choice in management of West syndrome (infantile spasms):early ACTH treatment may offer a better prognostic outcome[J].Med Hypotheses,2008,70(1):197-198.

[10]Partikian A,Mitchell WG.Major adverse events associated with treatment of infantile spasms[J].J Child Neurol,2007,22(12):1360-1366.

[11]易瓊,劉蔚蔚,盧文秀,等.促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣癥不良反應的觀察及護理[J]. 實用臨床醫學,2014,15(8): 99-101.

[12]陳國利,張月華,秦炯,等.促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣的隨訪研究[J].中國實用兒科雜志,2005,20(9):546-549.

[13]Shi XY,Zou LP,Yang G,et al.Prenatal stress exposure hypothesis for infantile spasms[J].Med Hypotheses,2012,78(6):735-737.

[14]Nagamitsu S,Matsuishi T,Yamashita Y,et al.Decreased cerebrospinal fluid levels of beta-endorphin and ACTH in children with infantile spasms[J].J Neural Transm (Vienna),2001,108(3):363-371.

[15]Frost JD Jr,Hrachovy RA.Pathogenesis of infantile spasms:a model based on developmental desynchronization[J].J Clin Neurophysiol,2005,22(1):25-36.

[16]Kato M.A new paradigm for West syndrome based on molecular andcell biology[J].Epilepsy Res,2006,70(Suppl 1):S87-95.

[17]王藝,陳雯,邱鵬玲,等.嬰兒痙攣臨床診治與預后127例分析[J].中國實用兒科雜志,2006,21(3): 191-193.

[18]陳瑩,張月華.嬰兒痙攣癥的治療和預后研究進展[J].中國循證兒科雜志,2011,6(1):65-70.

[19]崔晨,王爽,常杏芝,等.不同劑量促腎上腺皮質激素對嬰兒痙攣癥療效和安全性的Meta分析[J].中國循證兒科雜志,2011,6(4):280-285.

[20]胡雁,廖建湘,黃鐵栓,等.持續靜脈滴注促皮質素治療嬰兒痙攣[J].中國當代兒科雜志,2004,6(4):319-320.

作者單位：新鄉醫學院第三附屬醫院，河南新鄉 453003

Adverse Events of Infantile Spasms Treated with ACTH

ZHANG Yan-yan, HAN Jin-fen, WANG Jia-qin, LI Juan, ZHAO Jia-yan, XU Jian-wen

(Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Xinxiang 453003,China)

Abstract:ObjectiveTo understand the curative effect and the probability of adverse events(AE) of infantile spasms(IS) treated with adrenocorticotropic hormone (ACTH)for guiding the clinical rational drug use. MethodsA retrospective analysis was investigated in 53 cases treated with ACTH in the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from Jun 2012 to Feb 2015 by analyzing the patient’s gender, age, drug dosage and mode, the involved organ and/or system of AE, and laboratory test results.ResultsIn 53 cases, 64.15%(34/53) was completely relieved, 26.41%(14/53) was markedly effective, 7.54%(4/53) was effective, and 1.88%(1/53) was no effect. AEs were included: weight increased 81.13%(43/53), hypokalemia 60.38%(32/53), infection 50.94%(27/53), dysphoria 45.28%(24/53), the heart rate decreased 28.30%(15/53), transaminase rising 18.86%(10/53), vasculitis 9.43%(5/53), thrush 7.54%(4/53), the drowsiness 7.54%(4/53).ConclusionThe AE of IS should be actively observed and effectively dealed with in treatment of IS with ACTH for the successful total course and good therapeutic purpose.

Key words:infantile spasms；adrenocorticotrophic hormone；adverse effect

文章編號：1672-688X(2016)02-0106-03

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.02.009

中圖分類號：R748

文獻標志碼：B

收稿日期：2016-02-22

作者簡介：張艷艷(1989-)，女，河北廊坊人，醫師，從事小兒神經學臨床工作。

通信作者：許建文，男，副主任醫師，E-mail：18237320123@139.com