青蒿素之母

朱安遠+郭華珍

[摘要]2015年10月5日，中國中醫科學院（原中國中醫研究院）終身研究員兼首席研究員、女藥學家、藥物化學家、醫學家和教育家屠呦呦以創制新型抗瘧藥物——青蒿素及其首個衍生物雙氫青蒿素而贏得當年諾貝爾生理學或醫學獎之殊榮，特大喜訊傳來，國內輿論媒體亢奮，國人無不歡欣鼓舞。屠呦呦先生是首位榮獲諾貝爾科學獎的中國大陸本土科學家、首位華裔女性諾獎得主和諾醫獎得主，這是中國醫學界尤其是中醫學界的重大歷史性突破，這一榮耀將永遠銘記在中國科技發展史上。詳細介紹了屠呦呦女士的生平、主要學術成就與貢獻、與瘧疾直接相關的諾醫獎以及青蒿素類抗瘧藥物獲得的各種國內外獎項，簡明扼要地闡述了青蒿素類抗瘧藥物的發現（發明）簡史，不惜濃墨重彩全方位地展示了以屠呦呦為杰出代表的中國科學家群英譜的奮斗歷程和輝煌成就。

[關鍵詞]屠呦呦；寄生蟲??；瘧疾（malaria）；瘧原蟲；抗瘧藥物（antimalarial drug）；劑型；抗藥性（耐藥性）；中藥；西藥（化學藥品）；青蒿；黃花蒿；青蒿素（artemisinin）；衍生物（derivative）；雙氫青蒿素DHA（dihydroartemisinin）；蒿甲醚（artemether）；蒿乙醚（artemotil/arteether）；青蒿琥酯（artesunate）；卡羅琳醫學院諾貝爾大會；生理學或醫學獎諾貝爾委員會（醫諾委）；諾貝爾生理學或醫學獎（諾醫獎）

2.7青蒿素的人工合成

青蒿素以全新的化學結構面世以來，其突出的生物活性、卓著的抗瘧療效和獨特的過氧環系化學結構和作用機制，引起了國內外化學家們的關注和有機合成界的矚目。青蒿素的人工合成方法分為全合成（以已知非青蒿中間體為起始物原料）和半合成（以青蒿中間體為起始物原料）2種。與青蒿素生物合成有關的中間體（前體）有十幾種，其中最為重要的是雙氫青蒿素、青蒿酸、青蒿乙素、青蒿烯（即甲基青蒿素，artemisitene或methyl artemisinin）和杜松烯（cadinene）等。[1]

1982年瑞士霍夫曼·羅氏有限公司（Fritz Hoffmann-La Roche AG，1896年成立，總部設在巴塞爾）藥物研究部研究員施密德（Gerard Schmid）和霍夫海因茨（Werner Hofheinz）以異胡薄荷醇（isopulegol，別稱異蒲勒醇）為原料，經13步反應（最后2步關鍵反應源自文獻[2]）首次完成青蒿素的全合成[3]，這為合成具有活性過氧基團的化合物奠定了基礎，亦為改造青蒿素的結構和尋覓其他新型抗瘧藥物展示了前景。1979年年初，青蒿素合成項目在上海有機化學所立題攻關，周維善和許杏祥等人在走了2年彎路后設計出接力合成方案：首先解決過氧橋的架設，以青蒿酸為起始物，首先得到雙氫青蒿酸，選擇烯醇醚，一個烯醇甲醚官能團（可由雙氫青蒿酸經數步反應制備而得）的光氧化反應至為關鍵，于1983年1月6日完成了青蒿素的半合成。[4]接著從香草醛出發，于1984年2月又成功地合成了含5個手性碳的雙氫青蒿酸，從而在國內率先實現了青蒿素的全合成。[5～9]中外2種青蒿素全合成方法較為一致，關鍵之處都是采用單線態氧（singlet oxygen，一種在光敏劑促進下光照產生的激發態氧）在烯醇甲醚上的加成來引入過氧基團。應用基本類似的合成路線，1985年吳毓林等報道從青蒿素的酸性降解產物雙酮酯重組青蒿素的工藝過程。[10]

青蒿酸是中藥青蒿中含量較高的倍半萜類化合物，科學家們已研發出以青蒿酸或青蒿乙素等天然產物為起始物來合成青蒿素的半合成工藝。

國內外共發表了幾十條青蒿素的全合成或半合成路線，但在引入過氧基團這一步的關鍵反應總是產率不高，而且有時還很難重復?？傮w上來說，青蒿素的合成產率低、成本高、技術難度大，尚不具備經濟可行性而未能實現產業化。據報道，由上海交通大學化學化工學院張萬斌教授領銜的科研團隊歷時7年，于2012年7月研發出一種常規的化學合成方法，首次實現了青蒿素的高效人工合成，使青蒿素有望實現大規模工業化生產?？傊噍锼氐暮铣芍两袢允怯袡C合成界一個頗具挑戰性的課題，其核心問題是期待引入過氧基團新方法的出現。

合成生物學（synthetic biology）一詞最早出現在法國物理化學家和生物學家勒杜克（Stéphane Leduc，1853—1939）的專著《生命的機理》（The Mechanism of Life，1911）中，但限于當時的生物學認識水平，它幾乎就是生物“自生說”概念的“物理化學原理”版。[11]1980年德國女生物學家荷本（Barbara Hobom）開始使用合成生物學的概念來表述基因重組技術和基因工程菌。[12]這些利用重組DNA技術的細菌是由研究人員主動干預而改變的生物系統。1987年印度科學家阿奇拉（Anand Akhila）等通過放射性同位素示蹤法發現青蒿素的生物合成途徑為：法尼基焦磷酸（FPP）→青蒿酸→雙氫青蒿素→青蒿素。[13]2002年起美國加利福尼亞大學伯克利分校（UCB）化學工程與生物工程學教授科斯林（Jay D.Keasling）小組就開始進行微生物合成青蒿素的基因工程研究。2003年UCB勞倫斯·利弗莫爾國家實驗室（LLNL）創建了世界上首個合成生物學中心?？扑沽中〗M將來自酵母和青蒿的基因引入大腸桿菌，繞過大腸桿菌的一般代謝途徑并啟動酵母甲羥戊酸途徑而誘導大腸桿菌合成青蒿素前體紫穗槐二烯（amorphadiene=amorpha-4，11-diene）。[14～15]在比爾和梅琳達·蓋茨基金會（The Bill & Melinda Gates Foundation，2000年重組而成）的資助下，由“同一個世界，同一種健康”（One World，One Health）非營利組織主導，在阿米瑞斯生物技術公司（Amyris Biotechnologies，Inc.，2003年由科斯林等人創辦）和法國藥企賽諾菲公司參與下，2004年科斯林小組會同加拿大國家研究理事會（NRC）植物生物技術研究所科韋洛（Patrick S.Covello）小組，啟動了以高產青蒿素酵母工程菌構建為目標的“青蒿素項目”（Artemisinin Project），隨后陸續獲得青蒿酸和雙氫青蒿酸等青蒿素前體的基因工程酵母菌[16～17]，2012年實現高效半合成青蒿素[18～19]，這是合成生物學在工業應用領域的標志性突破。

2.8青蒿素類抗瘧藥物與知識產權保護（發明專利+新藥證書）

中國是首個發現青蒿素抗瘧作用的國家，也是首個成功分離提純青蒿素的國家，但在新的化合物（青蒿素）、制備方法（乙醚浸提法）和用途（治療瘧疾）等方面未能及時申請發明專利進行知識產權保護，從而失去了從應用廣泛的青蒿素類抗瘧藥物市場中獲得壟斷利益的機會，在激烈的國際市場競爭中也未能站到青蒿素類抗瘧藥物產業鏈的高端。大多數中國藥企不得不淪為跨國制藥巨頭的原材料提供者或OEM（original equipment manufacturer）加工廠。青蒿素及其衍生物的商業應用前景十分廣闊，市場價值巨大。據統計，每年全球青蒿素類抗瘧藥物的銷售額高達15億美元，但中國在國際市場的份額卻只占1%左右。

青蒿素作為中國被世界承認的原創新藥，卻沒有屬于自己的自主知識產權（專利權），究其原因主要是：①缺乏知識產權保護的觀念意識和知識。②1985年4月1日中國首部保護知識產權法《中國專利法》才開始生效實施，盡管此前在中國沒有專利申請機制，但仍可向國外申請專利保護。1985年版《中國專利法》只對藥品的生產方法給予專利保護，對藥品及用化學方法獲得的物質不給予保護。1993年修訂版才放寬對藥品及用化學方法獲得的物質給予專利保護。③將青蒿素的提取技術、化學結構和相對構型以及其抗瘧作用陸續以論文方式公開發表，從而使得青蒿素喪失發明專利權保護的“新穎性”要求，但以青蒿素為基礎而研發的衍生藥物仍可申請專利。

根據世界知識產權組織的統計數據顯示，全球青蒿素類的專利申請達數百件，申請人主要集中在歐美和印度等，中國申請人仍屈指可數?，F將文獻[20]中介紹的中國青蒿素類PCT國際專利申請的情況細化如表1所示。

注1：自1994年起，中國加入世界知識產權組織的《專利合作條約》PCT（Patent Cooperation Treaty）。

注2：李英作為第一發明人，已獲15項青蒿素類抗瘧藥物方面（包括制備、合成、藥物組合和應用等）的中國發明專利授權。

注3：李國橋率領的廣州中醫藥大學熱帶醫學研究所共研制出四代復方青蒿素類抗瘧藥物：[22]①雙氫青蒿素+磷酸哌喹+甲氧芐啶（別稱甲氧芐氨嘧啶、增效磺胺，副作用相對較大）+伯喹（毒性較大，可能導致急性溶血性貧血），1996年3月18日獲國家科委頒發的國家級火炬計劃項目證書（國科發計字〔1996〕049號），1997年6月24日獲越南國家衛生部新藥證書，片劑商品名是瘧疾片——CV8；②雙氫青蒿素+磷酸哌喹+甲氧芐啶，片劑商品名是安立康（Artecom）；③雙氫青蒿素+磷酸哌喹，片劑商品名是安特新（Artekin）或科泰復（Duo-Cotecxin），這個比較經典的配方獲得過WHO認可；④青蒿素哌喹片（DHA換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基）的商品名是粵特快（Artequick，2006年面市），物美價廉，24 h服藥2次即可治療瘧疾。

2015年10月對中國專利申請進行檢索后發現，自1985年起向國家知識產權局（1980年成立，原名中國專利局，1998年起更為現名）遞交的青蒿素類專利申請共計826件（包括國外申請94件，其中有效專利358件，無效專利291件，在審專利177件。中國涉及青蒿素類的專利申請數量并不算少，但技術含量較低，往往只是一個簡單的劑型改進，其價值并不大），其中發明專利申請798件（223件已獲專利授權，含屠呦呦的2件[23～24]），實用新型申請22件，外觀設計申請6件。屠呦呦曾申請的以下2項青蒿素類專利未獲授權：①還原青蒿素的生產工藝（申請公開號：CN85100978A）：申請人：中醫研究院中藥研究所，發明人：屠呦呦、倪慕云、畢俊英、金國偉，申請日：1985.04.01，申請公開日：1986.08.13，因相關專利技術特征已被公開，導致喪失新穎性而被駁回。②雙氫青蒿素制劑及制劑工藝（公開號：CN1092291A，申請號：93103989.4）：申請人：北京市科泰新技術公司，發明人：屠呦呦，申請日：1993.04.09，申請公開日：1994.09.21。1992年雙氫青蒿素原料及其片劑已獲國家《新藥證書》，開始批量生產并行銷國際市場，申請人因無法答復專利審查意見而被視為撤回。

1950年組建衛生部藥物食品檢驗所和生物制品檢定所，1961年兩所合并為衛生部藥品生物制品檢定所，后更名為中國藥品生物制品檢定所，1998年由衛生部成建制地劃轉為國家藥品監督管理局直屬事業單位，2010年更名為中國食品藥品檢定研究院。1949年11月1日，中央人民政府政務院衛生部（2013年3月與人口和計劃生育委員會重組為國家衛生和計劃生育委員會，簡稱國家衛生計生委）成立后，在醫政局內設藥政管理處，1953年5月重組為藥政管理司，1957年藥政管理司和中國藥材公司（1955年成立，1963年回歸商業部領導，2003年與中國醫藥集團總公司重組合并而成為國藥集團全資子公司，2014年8月更名為中國中藥公司）合并組建國務院衛生部藥政管理局，1998年衛生部藥政管理局與原國家經貿委管理的國家醫藥管理局（1978年7月成立國家醫藥管理總局，由衛生部代管；1982年3月更名為國家醫藥管理局，由衛生部代管改為國家經濟委員會領導；1988年改為國務院直屬局，1994年改由國家經濟貿易委員會管理）合并組建國家藥品監督管理局，2003年更名為國家食品藥品監督管理局（SFDA），2013年更名為國家食品藥品監督管理總局（CFDA），現為國務院綜合監督管理藥品、醫療器械、化妝品、保健食品和餐飲環節食品安全的直屬機構。

國藥證字（曾稱衛藥證字）是國家《新藥證書》的批準編號，國藥準字（曾稱衛藥試字、衛藥準字）是藥品生產的批準文號，現均由CFDA負責頒發。國藥準字由1位字母+4位批準年號+4位順序號組成，開頭字母的含義是：H—化學藥品，Z—中成藥，S—生物制品，B—保健藥品，T—體外化學診斷試劑，F—藥用輔料，J—進口分包裝藥品。對于同一種藥品，國藥證字只有1個，國藥準字則可以有多個（即可由多家藥企生產同一種藥品），每一種面市銷售的藥品必須具有國藥準字。國藥證字的編號方式類同于國藥準字。

申請國家《新藥證書》也是一種知識產權保護[25]，青蒿素類（本芴醇和萘酚喹屬喹啉類）抗瘧藥物獲國藥證字和國藥準字的概況見表2。1986年10月3日北京中藥所研制的新藥青蒿素（原料）獲衛生部根據《藥品管理法》（1985年7月1日起生效）實施《新藥審批辦法》（1985年11月1日起執行）后的首個西藥《新藥證書》，編號是（86）衛藥證字X-01號。雙氫青蒿素對多重抗藥性惡性瘧無交叉抗藥性，而吖啶類抗瘧藥——咯萘啶與4-氨基喹啉類、嘧啶類、胍類[氯胍（proguanil，曾名chlorguanide或chloroguanide）是雙胍類衍生物，1945年由英國人創制，鹽酸氯胍（proguanil hydrochloride，商品名是百樂君/Paludrine）是抗惡性瘧藥物]及磺胺類亦均無交叉抗藥性，為此設計出由青蒿素類抗瘧藥物（如雙氫青蒿素）和咯萘啶組成的復方雙氫青蒿素，其增效指數為7.6（復方蒿甲醚的增效指數為6.0）。

注1：根據1985年《新藥審批辦法》申報的西藥新藥分為五類：第一類為創新藥或國外正在研究階段尚未上市的藥物；第二類為國外已上市但尚未載入一國藥典；第三類為新復方制劑；第四類為國外已上市并已載入一國藥典，或國內已上市藥品改變其劑型；第五類為國內已上市的藥物增加新適應癥。第1～2類新藥批準后的試生產期為2年，第1～4類新藥批準后的保護期分別是8年、6年、4年和3年。按藥品品種論，1986—1995年我國只批準了14種西藥一類新藥（放射性藥物未計入）：[27]①抗瘧藥（6種）：青蒿素（1986年）、青蒿琥酯（1987年）、蒿甲醚（1987年）、本芴醇（1987年）、雙氫青蒿素（1992年）和磷酸萘酚喹（1993年）；②抗腫瘤藥（2種）：血卟啉（1990年）和甲異靛（1992年）；③計劃生育藥（1種）：卡前列甲酯（1987年）；④鎮痛藥（1種）：鹽酸二氫埃托啡（1987年）；⑤抗結核藥（1種）：利福噴?。?989年）；⑥抗肝炎藥（1種）：促肝細胞生長素（1991年）；⑦腰椎間盤脫出癥用藥（1種）：膠原酶（1993年）；⑧抗暈動癥（1種）：鹽酸苯環壬酯（1993年）。關于西藥一類新藥的品種和數量問題，謬傳和錯漏很多：①文獻[28]“八、為了造福全球瘧疾病人1、學后反思興業須靠自強”中的“從1985年我國開始實行新藥評審規定到1995年，全國總共批準一類新藥14個，其中青蒿素類抗瘧新藥就占了7個”描述有誤，應是抗瘧新藥6種，其中青蒿素類抗瘧新藥4種（本芴醇和萘酚喹屬喹啉類藥物）。②文獻[29]P107“從1985年我國開始實行新藥審批辦法到1995年，共批準14個一類新藥（西藥），其中7個新抗瘧藥（包括青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、二氫青蒿素、本芴醇、復方蒿甲醚和磷酸萘酚喹），均作為一類新藥批準生產”描述有誤：復方蒿甲醚不能算作新品種，況且它只是三類新藥。③文獻[30]P7“到1995年，全國共批準一類新藥14個，其中青蒿素類抗瘧藥就占有5種”不準確，后1個數量應是“4種”。

注2：1992年雙氫青蒿素被批準為一類新藥后，屠呦呦就將研究的重點轉向了青蒿素對自身免疫性疾病的治療方面。她研究發現，青蒿素對紅斑狼瘡的治療效果明顯。2004年6月7日治療紅斑狼瘡藥物雙氫青蒿素片（擴大適應證）獲SFDA頒發的“臨床研究批件”（編號：2004L02089），但因缺乏臨床研究經費，該批件被塵封在屠呦呦的辦公桌里，直至其有效期失效該項工作也未能得到進一步的推動。[31]

注3：復方雙氫青蒿素片的保護期至2009年1月21日。

中國藥物化學家和制藥工程專家沈家祥（1921.11.11—2015.07.30，1999年當選為工程院醫藥衛生學部院士）是新中國現代醫藥工業的奠基人，1987年受聘為WHO/TDR瘧疾化療科學工作組SWG-CHEMAL（Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria）成員（組內唯一的中國籍成員），因中國的青蒿素研發工作不太規范，國際同行常有覬覦之心，為此他據理力爭，為了給青蒿素及其抗瘧功效正名和保護青蒿素這個中國“國寶級”的發明權歸屬作出過積極貢獻。[32]

1988年桂林制藥廠與法國藥企賽諾菲（1999年重建為Sanofi-Synthélabo，2004年重組為Sanofi-Aventis，2011年起復名為Sanofi）建立合作伙伴關系，開始蒿甲醚注射劑的海外銷售合作。1990年昆明制藥廠（今昆藥集團600422）與法國藥企羅納普朗克（Rhone-Poulenc，1999年與德國藥企Hoechst AG合并為Aventis）簽署蒿甲醚油溶液的供應合作協議，蒿甲醚開始走向海外市場。1994年桂林制藥廠與賽諾菲又簽署青蒿琥酯的國際市場銷售合作協議，此舉加速了單方青蒿琥酯在全球范圍內的銷售。由中信技術公司牽線，同年9月20日原始專利持有人軍醫科院五所、昆明制藥廠與跨國制藥巨頭瑞士諾華公司（Novartis AG）的前身汽巴—嘉基醫藥公司（1996年與山德士合并為諾華）簽署復方蒿甲醚口服片劑的“專利許可和合作開發協議”（雙方的合作始于1988年，1991年已合作申請國際專利，1995年浙江新昌制藥廠加入該合作項目）：申請國外專利全部由諾華負責，中方獲得200萬美元的科研補償費和繼續完善發展復方蒿甲醚所需的專利技術研究費100萬美元。諾華獲得海外銷售權，同時承諾必須從中國采購原料蒿甲醚和本芴醇（軍醫科院研發首款ACT時的合作伙伴——昆明制藥廠則成為諾華的原料藥供應商），藥品面市后諾華每年從復方蒿甲醚的海外銷售凈額中提取4%付給軍醫科院作為專利使用費，海外的組方專利由雙方共享，復方蒿甲醚片劑因此而成為走向世界的“中國第一藥”。根據此項合作協議，諾華幫助復方蒿甲醚已獲得49個（1991—1997年的申請數是63個）國家和地區的發明專利，通過了84個國家和地區的藥品注冊，軍醫科院則放棄此藥品的海外市場，諾華坐享其成。經過多年經營和運作，諾華通過購買和研發等一系列方式，在復方青蒿素類抗瘧藥物專利領域已形成自己獨有的技術壁壘，中國藥企若想發展海外市場，因已喪失技術優勢反而處處受制于諾華。[33]2005年3月28日，中國政府授予諾華公司董事長兼CEO、瑞士醫生和作家魏思樂博士（Daniel Lucius Vasella，1953.08.15—，1980年獲伯爾尼大學MD）“2004年度中華人民共和國國際科學技術合作獎”。

迄今為止，中國研發基于中藥的原創性新藥只有青蒿素和三氧化二砷ATO（俗稱砒霜，arsenic trioxide，As2O3，其藥品制劑稱亞砷酸，中國商品名是伊泰達，美國商品名是Trisenox，主要發明人：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院張亭棟教授）2個獲得國際公認，它們的問世給全球瘧疾和白血病患者帶來了福音。[34]血液病專家張亭棟是創制三氧化二砷治療白血病的奠基人，1972年采用“癌靈注射液”（組分As2O3+HgCl，后稱“癌靈一號”，又稱“713注射液”）治療急性早幼粒細胞白血病APL（acute promyelocytic leukemia）[35～39]，APL是急性髓細胞性白血病AML（acute myeloid leukemia）的一種特殊類型（特定亞型），被FAB協作組（1976年以法美英3國為主的血細胞形態學專家制訂的關于急性白血病的分型疾病診斷標準）定為APL M3型。

目前，中國獲得國際公認具有自主知識產權的藥品仍寥寥無幾，只有抗瘧藥青蒿素類（如復方蒿甲醚等）、抗肝炎藥雙環醇片（bicyclol tablets，商品名是百賽諾）和神經生長因子注射劑（商品名是恩經復/Nobex）等幾種。恩經復的活性成分是鼠神經生長因子mNGF（mouse nerve growth factor），這是迄今唯一由中國人率先實現產業化的諾獎獲獎成果。發現表皮生長因子EGF（epidermal growth factor）和神經生長因子（NGF）是1986年諾醫獎的獲獎成果。

為了解決發展中國家日益嚴重的公共健康危機，2001年11月14日在卡塔爾首都多哈召開的世界貿易組織（WTO）第4屆部長級會議發表《TRIPS與公共健康多哈宣言》[TRIPS是指自1995年元旦起生效的《與貿易有關的知識產權協議》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights）]，經艱苦談判，WTO總理事會終于打破僵局，成員方政府于2003年8月30日一致通過關于實施專利藥品強制許可制度的最后文件，該文件對某些藥品知識產權網開一面。根據WTO總理事會和WHO的新規定，發展中國家若出現艾滋病、瘧疾、肺結核、非典SARS（severe acute respiratory syndrome，即嚴重急性呼吸綜合癥）等惡性流行性傳染病并危害國家公共衛生安全時，基于保護公共健康的重要性，它可以不受知識產權的制約而生產、使用和銷售用于治療該類疾病的專利藥品。

2.9青蒿素的中西藥之爭

西醫理論（其基礎理論是細胞學）認為病因（即病原）只有1種，那就是細胞病變；而中醫理論CMT（Chinese Medical Theories，其基礎理論是陰陽五行學說，在西方常被劃歸為另類醫學）則認為病因有2種，即組織細胞的功能亢進和功能低下，它們都會引起細胞病變。中西藥在作用機理的側重點有所不同：中藥針對的是病變細胞的營養通道，而西藥則是直接針對病變細胞。中醫TCM（又稱漢醫，Traditional Chinese Medicine，直譯則是中國傳統醫學。廣義上的中醫還包括藏醫、蒙醫、苗醫、維醫和佛醫等）把人體看作是一個有機的整體，它主導的整體醫治和療養的原則甚至比西醫更具科學性，其合理部分充滿著道家智慧，歷史上中醫在相當長的一段時間內是世界上超一流的醫學。神醫扁鵲和華佗再世反映了特定歷史時期中醫的輝煌。中藥活性成分研究是中藥現代化的重要組成部分[40]，博大精深的中醫藥寶庫里蘊藏著豐富的適宜技術和特色療法。毛澤東主席曾將中醫、《紅樓夢》和麻將稱作是中國文化對世界的三大貢獻，1958年10月11日他曾做出“中國醫藥學是一個偉大的寶庫，應當努力發掘，加以提高。”的著名批示。

美籍華裔藥理學家陳克恢（字子振，Ko Kuei Chen，1898—1988，1923年獲美國威斯康星大學麥迪遜分校生理學PhD，1927年獲約翰·霍普金斯大學醫學院MD，1948年當選為中央研究院生物組首屆院士）[41]長期致力于中藥藥理學研究，他是現代中藥藥理學研究的創始人，其突出貢獻是1920年代從中藥麻黃中提取分離出止喘有效成分麻黃素（即麻黃堿，ephedrine/ephetonin/sanedrine，C10H15NO）并闡明其藥理作用，其研究方法成為中藥現代研究的一種范式。[42～43]麻黃中的主要生物堿是左旋麻黃堿和右旋偽麻黃堿，另有少量甲基麻黃堿和甲基偽麻黃堿等。陳克恢于1952年任美國藥理學與實驗治療學學會ASPET（American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics，1908年成立，總部設在馬里蘭州貝塞斯達）會長，1962—1963年任美國實驗生物學會聯合會FASEB（Federation of American Societies for Experimental Biology，1912年創立，最初僅3個成員，現已發展到26個成員）會長，1972年任國際基礎與臨床藥理學聯合會IUPHAR（International Union of Basic and Clinical Pharmacology，1959年作為國際生理學聯合會IUPS的一個分部而成立，原名International Union of Pharmacology，1965年9月成為一個獨立組織，注冊地在瑞士巴塞爾，2006年更為現名，國際科學理事會ICSU的成員）名譽會長。

中國藥品主要分為中草藥（即原藥材）、中成藥（即各種不同劑型的中草藥制品）和化學藥品（俗稱西藥）三大類，前兩者合稱為中藥CM（Chinese Medicine）。青蒿素是從中醫藥古籍中獲得啟發和靈感后采用現代化學和醫學方法提取的，它所取得的國藥準字以H開頭（即化學藥品），在《中國藥典》中被歸類為西藥。

青蒿素在藥品分類上被歸類為西藥，但它的發現與中醫藥密切相關，是從傳統中藥開發出新藥的成功范例，這是毋庸置疑的。以下是一些名人名家對此問題具有代表性的觀點和看法：①2015年諾醫獎揭曉后，隨即舉行了新聞發布會，由生理學或醫學獎諾貝爾委員會（The Nobel Committee for Physiology or Medicine）秘書（非醫諾委5人組成員）倫達爾（Urban Lendahl，2007—2012年任醫諾委委員）主持，醫諾委主席齊拉特（女，Juleen Rae Zierath）、揚·安德森（Jan Andersson，2008—2013年任醫諾委委員）和福斯貝里（Hans Forssberg）參會，這4位教授都是卡羅琳醫學院諾貝爾大會（The Nobel Assembly at Karolinska Institutet，由卡羅琳醫學院的50名教授組成，負責諾醫獎的最終裁決）成員。首先談及屠呦呦獲獎的意義，揚·安德森教授說“早在1700年前人們就知道這種草藥（青蒿素）能治療發燒癥狀，屠呦呦做的就是闡釋了這種草藥的哪一成分具有生物活性，讓后來臨床治療和生產藥物成為可能”。福斯貝里教授強調，這并不是直接對傳統中醫藥的頒獎，而是表彰她在受到傳統醫學的啟發下對一種新型藥物尋找過程所作出的貢獻，今天我們能夠將這種新藥推廣到全世界，這就是本屆獎項的意義。倫達爾教授補充說，中草藥只是起到了“激發創新”的作用，最終是通過技術做成了“現代的、有效的藥”。有些中國人一相（廂）情愿地以為這是中醫藥學的勝利，實際上外國科學家絕大多數都不這么認為，只認為是天然產物藥物學的勝利。②當天臨床整合生理學（clinical integrative physiology）教授齊拉特對新華社記者說：“中國女科學家屠呦呦從中藥中分離出青蒿素應用于瘧疾治療，這表明中國傳統的中草藥也能給科學家們帶來新的啟發?！彼€表示，經過現代技術的提純和與現代醫學相結合，中草藥在疾病治療方面所取得的成就“很了不起”。③當晚李克強總理致信國家中醫藥管理局，祝賀屠呦呦獲得2015年諾醫獎，其中的官方定調是：“屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫學獎，是中國科技繁榮進步的體現，是中醫藥對人類健康事業作出巨大貢獻的體現，充分展現了我國綜合國力和國際影響力的不斷提升?！雹芡肋线汐@諾獎后隨即表示：“青蒿素是傳統中醫藥送給世界人民的禮物，這是整個團隊和國家共同的榮譽”；“與獲獎相比，我一直感到欣慰的是在傳統中醫藥啟發下發現的青蒿素已拯救了全球數以百萬計瘧疾病人的生命”。⑤中國中醫科學院學術委員會委員、中藥所藥理研究室前主任廖福龍對此回應，屠呦呦的獲獎在日后會逐漸顯現其重要意義，它將鼓勵研究者更多地將目光投向傳統醫學寶庫。⑥中國中醫科學院院長張伯禮（2005年當選為工程院醫藥衛生學部院士）認為，這是中國傳統的中醫藥學對世界人民的貢獻，這項研究是源自于中醫藥，不管從理念、思路，包括方向，乃至關鍵工藝的突破都是受到中醫藥的啟發，這是沒有疑義的。中醫和西醫屬于不同的醫學體系，對生命現象和疾病的發生發展有著不同的認識。⑦軍事醫學與藥物化學專家陳冀勝（1999年當選為工程院醫藥衛生學部院士）：這是中國大陸科學家首次獲得諾獎，另外也是以中藥為基礎的科學研究獲得的第一個諾貝爾獎。⑧中國中醫科學院首席研究員和中藥藥理學專家李連達（2003年當選為工程院醫藥衛生學部院士，與工程院院士肖培根分享2007年度第二屆唐氏中藥發展獎）：青蒿素是具有化學藥特點的現代中藥。[44]⑨屠呦呦的研究成果獲得世界肯定“將有利于中國和世界認識中藥是尚未充分開發的寶庫”，她贏得諾醫獎可謂是“中藥現代化的勝利”。[45]總之，青蒿素的發現與中醫藥的淵源很深，中醫藥古籍對于青蒿素的發現有著不可磨滅的貢獻。

3青蒿素之母屠呦呦的主要學術成就與貢獻

屠呦呦畢生獻身于用現代科學結合傳統醫學的研究事業，長期耕耘于中藥和中西藥結合研究，其研究方向是以中藥化學成分為主，結合藥理、制劑及臨床等。在繼承傳統中醫藥精華的基礎上，運用現代科學和技術，發掘中藥的活性成分，將中藥現代化作為其追求目標，特別是在瘧疾及免疫疾病領域進行深入研究，研制開發新藥，最突出貢獻就是首先創制具國際影響的新型抗瘧藥物——青蒿素和雙氫青蒿素。[46]青蒿素的發現是天然產物化學在20世紀下半葉最突出的成就之一，是從中藥中探索有效成分的成功典范，它帶動了包括藥物化學、植物化學、分析化學、（有機）合成化學、化學生物學、藥理學、毒理學、藥物代謝動力學和臨床試驗在內的一系列學科的發展和研究[47]，關于這方面的詳細內容可參閱李英的專著《青蒿素研究》。[48]“抗瘧斗士”屠呦呦的整個職業生涯與青蒿這種神奇的“中國小草”相伴始終，盡管她現已到耄耋之年，仍在關注青蒿素類抗瘧藥物的研究進展，迄今仍活躍在一線科研工作崗位，承擔“青蒿及青蒿素系列化研究”課題。

屠呦呦在發現青蒿素整個過程中的關鍵作用和突出貢獻主要表現在：最先把青蒿素帶入“523項目”作為抗瘧藥的研究對象，首先得到具有100%抗瘧活性的“醚中干”（1971.10.04，后提純為青蒿素）并隨即臨床證實有效，這是整個青蒿素研發過程中最為關鍵的一步，正是它開啟了其他單位研究青蒿素的大門。余亞綱和顧國明首先發現青蒿（黃花蒿）提取物對鼠瘧轉陰的作用，屠呦呦在此基礎上確認青蒿的抗瘧作用，首先提出采用低沸點乙醚浸提法（這是屠呦呦最大的原創性貢獻），獲得更高療效的青蒿提取物并在公開會議上報告，此前研究人員所采用的水煎法和乙醇浸提法均效果差且不穩定。屠呦呦小組成員鐘裕蓉最先分離提純出青蒿素結晶（1972.11.08），對確定其化學分子式及晶體結構起到重要作用。[49]在屠呦呦的領導和組織下，1973年9～10月最先經臨床試驗初步證實青蒿素結晶（即青蒿針晶Ⅱ）對瘧疾患者有效。

據說自2010年起，美國國立衛生研究院路易斯·米勒院士（Louis Howard Miller，1935.02.04—，1990年當選為美國國家科學院院士）每年都推薦屠呦呦競爭拉斯克獎和諾貝爾獎，直至她成功獲獎。還據說路易斯·米勒曾在公開場合表示過這樣的觀點：[50]青蒿素的發明是一個接力棒式的過程，屠呦呦第一個發現青蒿提取物有效，羅澤淵第一個從菊科黃花蒿中得到抗瘧有效單體，李國橋第一個臨床驗證青蒿素有效。因后2個觀點很不恰當且與史實相悖，故路易斯·米勒是否說過這樣的話高度存疑。稱李國橋為“青蒿素之父”也是很不恰當的。NIH資深研究員蘇新專的說法“屠呦呦第一個把青蒿素引入523項目組，第一個提到100%活性，第一個做臨床試驗，這三點中的任何一點都足夠支撐她得這個（拉斯克）獎”則與史實相符。[51～52]

北京大學生命科學學院院長（任期：2007—2013年）饒毅教授曾評論說：①屠呦呦首先提出乙醚提取法，這對于確定青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿素都很關鍵。②具體分離純化青蒿素的鐘裕蓉是屠呦呦小組的成員。屠呦呦所起的作用基本上相當于歐美科研項目中的PI（principal investigator，即項目負責人或首席科學家）。③其他提取到青蒿素的小組是在會議上得知屠呦呦小組發現青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進行的，獲得純化分子也晚于鐘裕蓉。

青蒿素的發現震撼世界醫壇并引起WHO的高度關注，1980年12月5日WHO第3任總干事（任期：1973—1988年）、丹麥醫學家馬勒（Halfdan Theodor Mahler，1923.04.21—）為此致函中國衛生部，提議盡快在北京召開青蒿素及其衍生物的國際研討會。1981年10月6～10日，以WHO/TDR瘧疾化療科學工作組第4次會議TDR/SWG-CHEMAL（4）的名義，在北京召開了青蒿素及其衍生物國際學術討論會，這是此類會議首次在日內瓦總部以外的地點召開，印美英法等7國專家與會，大會只報告了中國的7篇論文，屠呦呦以首席發言人的身份最先做《青蒿素的化學研究》的報告，引起了與會專家的極大興趣。會后時任瘧疾化療科學工作組主席、印度中央藥物研究所（CDRI）所長（任期：1974—1984年）的阿南德博士（Dr.Nitya Anand，1925.01.01—）指出：青蒿素的發現和青蒿素衍生物的研究成功，其重要意義在于該類化合物的獨特結構以及抗瘧作用方式是和任何已知抗瘧藥物毫無雷同之處。這就為今后設計合成新型抗瘧藥物指明了方向。因此，青蒿素類化合物對抗氯喹瘧原蟲株有效就不足為奇了。此次所謂的“國際學術討論會”，無異于將青蒿素的研制秘密無償地提供給了全世界。然而西方一向以競爭見長的制藥業卻反應遲鈍，似乎并未把這一抗瘧新藥放進眼里。據說這其中有一個非常重要的原因：當時WHO犯了一個錯誤，會后委托美國一個親近軍方的醫學實驗室對中國的研究成果進行檢驗性的“復核鑒定”。西方醫學界習慣于遵守嚴格而規范化的現代制藥流程（提純—再試驗—測定化學結構—分析毒性藥效—動物試驗—臨床試驗—提取工藝優化—生產工藝），他們很難相信中國在那么差的條件下能產生出什么高水平的研究成果，加上冷戰時期傲慢的美國人習慣用敵對的眼光看待中國，他們竟然采用一種“相當于”青蒿的植物（據說是采集于穿越華盛頓市的波托馬克河岸邊的苦艾/苦蒿）來代替青蒿，其失敗的結論可想而知。結果，WHO對中國的“承諾”沒有兌現，國際醫藥專家們對青蒿素的科學性亦產生了懷疑。另一個因素是，瘧疾患者大多是購買力很低的發展中國家的人們，國際上主要的醫藥實驗室對研制治療瘧疾的藥品興趣不是很大。

由世界知識產權組織（WIPO）主辦的“創造力與發明國際論壇”于2002年5月23～25日在北京舉行，屠呦呦應邀出席大會并作學術報告。由中國國家中醫藥管理局和WHO聯合主辦的“中—非傳統醫藥發展與合作論壇”于同年10月18～20日在北京舉行，屠呦呦應邀出席大會并發表題為《青蒿素——傳統抗瘧重要的結晶》的專題報告。

工作初期，屠呦呦主要從事生藥學（生藥的英文是crude drug，意指未經加工或簡單加工后的植物類、動物類和礦物類藥材）研究。在全國掀起防治血吸蟲病的高潮期間，1956—1959年完成對中藥半邊蓮（別稱蛇脷草）和銀柴胡的生藥學研究[53～54]，此后她轉入中藥炮制（古稱炮炙）方面的學習和研究，1962年接受衛生部下達的任務，結合歷代古籍和各省市經驗，完成《中藥炮炙經驗集成》（1978年獲衛生部醫藥衛生科技大會成果獎）[55]的主要編著工作。1965年轉而從事植物化學研究?！捌呶濉逼陂g（1986—1990年），屠呦呦及其課題組完成國家科委攻關課題《常用中藥材品種整理和質量研究》的子課題“中藥青蒿品種整理和質量研究”，從10個方面對青蒿進行系統研究，解決了中藥青蒿正品的問題，訂正了《中國藥典》中長期沿用的謬誤。[56]2002年屠呦呦課題組（組員先后是楊嵐和王滿元）承接“中藥標準及相關中醫藥臨床療效評價標準”專項中有關青蒿的子項目。

《常用中藥材品種整理和質量研究》（分南北片，包括黨參、防風等68個專題，涉及123種常用中藥材，其中24種的研究到達國際先進水平）課題獲1992年度國家科技進步獎一等獎，完成人是10家單位（中國藥科大學、北京醫科大學藥學院、中國醫科院藥用植物資源開發研究所、沈陽藥學院、第二軍醫大學、中國醫科院藥物所、中國藥品生物制品檢定所、國家醫藥管理局天津藥物研究院、上海醫科大學和中國中醫研究院中藥研究所）的15人（徐國鈞、樓之岑、徐珞珊、秦波、金蓉鸞、張如意、王崢濤、李勝華、蘇中武、陳碧珠、余伯陽、張豁中、宋萬志、王寶琴和張樹花，參見1992年12月8日《科技日報》第2版），其中并無屠呦呦，生藥學家樓之岑（1920.01.28—1995.03.23，1950年獲英國倫敦大學藥學院生藥學PhD）是屠呦呦的大學老師。生藥學家徐國鈞（1922.11.17—2005.06.17，1995年當選為中科院生物學部院士）是中國藥科大學（1986年10月由南京藥學院和南京中藥學院合并而成）教授。1994年6月3日中國工程院成立并產生首批96名院士（女院士占6名），其中有戚元靖（屬化工、冶金與材料工程學部，1929.04.29—1994.11.04，1985—1993年任冶金工業部部長）而無樓之岑，亦無針灸學家程莘農（1995年當選為工程院醫藥衛生學部院士）。[57]實際上，北京醫科大學教授、生藥學家和藥學教育家樓之岑是1995年當選為工程院醫藥與衛生工程學部（簡稱醫藥衛生學部）首批院士（共30人），他是繼戚元靖之后逝世的第2位中國工程院院士。

屠呦呦小組首次對中藥青蒿進行了系統的化學成分分析和研究[58]，從中分離鑒定出包括青蒿素在內的17種化合物（不含對揮發油的氣相色譜分析），其中6種（青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素和青蒿酸，除青蒿酸以外，前5種和青蒿乙素都屬于倍半萜內酯）為自然界較為少見、結構獨特的含氧倍半萜類新型化合物，文獻[59]P572中的“7種”有誤，因青蒿乙素的發現者是南斯拉夫科學家。屠呦呦共發表過50余篇中英文學術論文，其中被SCI（Science Citation Index，即美國《科學引文索引》，創辦于1957年）收錄者共4篇[60]，其中有文獻[61～62]，文獻[63]中關于屠呦呦“從未發表過SCI論文（國際期刊）”的描述是錯誤的。2009年其唯一一本專著《青蒿及青蒿素類藥物》（2010年獲中華中醫藥學會學術著作獎一等獎）出版發行，筆者在瀏覽該書過程中發現的勘誤情況見表3（僅是筆者已知的部分情況，限于學識和精力，并非包括了全書所涉及的所有內容）。2015年12月11日，由中國中醫科學院組織編寫的《屠呦呦傳》（北京：人民出版社出版）全國新書首發式暨訪談會在其故鄉寧波書城舉行，14日上午筆者就收到在當當網預訂的新書《屠呦呦傳》，在閱讀該書過程中發現的勘誤情況見表4。

注2：亞瑟·威爾遜（Arthur James Cochran Wilson，FRS，1914—1995）是加拿大晶體學家。1942年在同一期《自然》雜志，中國晶體學家和金屬物理學家余瑞璜（1906—1997）發表了1篇與亞瑟·威爾遜論文標題完全相同的文章。[69]

注3：此不當引用極易誤導讀者且謬傳甚廣，必須加以糾正。實際上，1986年第6卷《中西醫結合雜志》（1981年創刊，1992年更名為《中國中西醫結合雜志》）采用卷內連續編頁碼方式，第3期和第6期的頁碼范圍分別是P129～P192和P321～P384，故第6卷P174～P177是文獻[70]所處的位置。

注1：私營金城銀行創設于1917年，總行原設于天津，1936年改設于上海，1952年金城銀行被改組并入公私合營銀行，1955年公私合營銀行的各地分支機構被并入當地人民銀行。金城銀行大樓建于1927年，現為交通銀行上海分行辦公樓，被列為上海市文物保護單位。

注2：阿爾波特基金獎得主中的8位諾醫獎得主是：1994AFP21=2005PM21，1994AFP22=2005PM22，1997AFP22=2008PM33，1999AFP31=1985PM21，1999AFP32=1985PM22，2000AFP51=1975PM31，2007AFP22=2008PM31●和2015AFP33=2015PM31●。

注3：迄今諾貝爾自然科學獎得主的總人次是201（PH）+172（CH）+210（PM）=583，其中居里夫人（1903PH33+1911CH）、巴?。?956PH32+1972PH31）和桑格（1958CH+1980CH33）是雙料諾獎得主，故總人數是580。另一位雙料諾獎得主鮑林（1954CH+1962PE*）不影響諾貝爾自然科學獎得主的總人數。

屠呦呦作為碩導和博導，共培養出4名中藥學研究生（碩士3名，博士1名，均男性，“碩士4名”之說恐有誤）：①1983屆吳崇明，碩士論文題目是《延胡索抗心律失常有效成分和蒿屬有效成分的研究》；②1983屆肖永慶（與劉靜明合帶），碩士論文題目是《蟲草化學成分及蒿屬劉寄奴化學成分研究》；③1989屆顧玉城，碩士論文題目是《牡蒿、大薊、小薊化學成分研究》；④2005屆王滿元（屠呦呦的關門弟子和唯一的博士研究生，現任首都醫科大學中醫藥學院中藥藥劑學系系主任），博士論文題目是《紅藥化學成分和生物活性初步研究》。研究方向是中草藥化學成分研究及新藥開發。屠呦呦帶領年輕同事和研究生對菊科8種中藥[艾葉（艾蒿）、白蓮蒿（此處實指細裂葉蓮蒿，又稱兩色萬年蒿）、邪蒿、南劉寄奴、南牡蒿、牡蒿、大薊和小薊]的化學成分進行系統性分析和研究，共分離得到化學成分65種，其中53種系該中藥中的首次報導，亦有新化合物被發現，這項研究為有關中藥進行基礎研究并澄清同科屬中藥部分品種混亂局面作出貢獻。

發現青蒿素的“523項目”堪稱中國醫藥界的“兩彈一星”，曾有評選活動將雜交水稻（以袁隆平為代表，1973年10月宣布實現秈型雜交水稻的“三系”配套）、漢字激光照排術（以王選為代表，1979年7月27日在實驗室首次采用激光照排系統輸出中文報紙版面）、人工全合成牛胰島素（以紐經義為代表，1965.09.17）和復方蒿甲醚（以周義清為代表，1990.08.08；青蒿素的發現以屠呦呦為代表，1972.11.08）合稱為當代中國新四大發明[74]，有人甚至稱青蒿素為“中國第五大發明”。

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