2006年、2011年中國急性ST段抬高型心肌梗死行經皮冠狀動脈介入治療患者負荷劑量氯吡格雷的應用及影響因素

吳學坤，張麗華，鄭昕，蘇萌，劉佳敏，張海波，白雪珂，李希，蔣立新

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2006年、2011年中國急性ST段抬高型心肌梗死行經皮冠狀動脈介入治療患者負荷劑量氯吡格雷的應用及影響因素

吳學坤，張麗華，鄭昕，蘇萌，劉佳敏，張海波，白雪珂，李希，蔣立新

摘要

目的：了解中國急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者負荷劑量氯吡格雷的應用情況，并探討其影響因素。

方法：基于“冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究—回顧性急性心肌梗死研究”，收集2006年和2011年因STEMI住院并接受PCI治療患者的臨床信息，計算不同年份患者水平和醫院水平負荷劑量氯吡格雷（將單次使用劑量≥300 mg且＜450 mg者納入300 mg組，將≥450 mg且≤600 mg者納入600 mg組）的應用情況，并采用二元Logistic回歸方法分析其使用的影響因素。

結果：共入選2 481例患者，平均年齡（60.9±12.0）歲，女性占21.4%。2006年至2011年，使用負荷劑量氯吡格雷總體（51.0% 比47.4%）、300 mg負荷劑量（43.1% 比39.2%）和600 mg負荷劑量（7.8% 比8.2%）的患者比例均無明顯改變（P均＞0.05）。2006年，醫院水平的中位使用率為44.4%［四分位間距（IQR）：21.8%至69.0%］，2011年，中位使用率為48.1%（IQR：25.0%至70.8%），兩年份的中位使用率差異無統計學意義（P=0.940）。多因素分析顯示，發病至入院時間小于12 h、行直接PCI和在中部地區就診的患者負荷劑量使用率較高。

結論：中國接受PCI治療的STEMI患者中負荷劑量氯吡格雷應用嚴重不足，醫院間差異明顯且2011年較2006年未見改善。負荷劑量氯吡格雷在此類患者中的應用亟待改善。

關鍵詞心肌梗死；血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；負荷劑量氯吡格雷

作者單位：100037北京市，北京協和醫學院中國醫學科學院國家心血管病中心阜外醫院國家心血管病臨床研究中心心血管疾病國家重點實驗室中國牛津國際醫學研究中心

（Chinese Circulation Journal，2016，31：432.）

急性心肌梗死是我國心血管病的主要致死原因，其中超過80%為ST段抬高型心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）［1］。我國STEMI患者住院數逐年大幅增加，2011年較2001年增加了4倍，高達15.8/10萬人，并且接近一半在住院期間行經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）［2］。PCI術前或術中應用負荷劑量氯吡格雷能顯著降低STEMI患者的缺血性不良事件風險［3］，獲得了歐美［4，5］和中國［6］指南的一致推薦。但是，鮮有報道負荷劑量氯吡格雷在我國接受PCI治療的STEMI患者中的應用情況，尤其缺乏全國代表性的數據評價其應用變化情況和影響因素。

為此，我們利用 “冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究—回顧性急性心肌梗死研究”數據，分別在患者水平和醫院水平探討2006年和2011年我國因STEMI住院并接受PCI治療的患者中負荷劑量氯吡格雷的應用情況及其影響因素。

1 資料與方法

研究設計：“冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究—回顧性急性心肌梗死研究”的設計方案前期已經詳細闡述［7］。簡言之，采用兩階段隨機抽樣設計，選取 2001年、2006年和2011年三個特定年份，建立具有全國代表性的中國STEMI住院患者隊列：第一階段，根據地區的社會經濟發展水平進行分層，然后采用簡單隨機抽樣方法，確定研究的協作醫院；第二階段，采用系統隨機抽樣方法，在上述醫院中抽取研究病歷。詳細提取研究病例中的臨床信息，并對提取數據抽取5%進行復核，確保提取信息的準確率大于98%。本研究已在臨床研究登記平臺Chinical Trials.gov中完成注冊，編號為NCT01624883。

研究對象：出院診斷為STEMI且院內接受PCI治療的患者。排除標準：（1）2001年住院（2001年8月氯吡格雷才在中國上市［8］）；（2）有氯吡格雷禁忌癥（氯吡格雷過敏、入院時活動性出血、出血性腦卒中史）；（3）院前服用過氯吡格雷；（4）外院轉入；（5）院內未服用氯吡格雷；（6）院內服用氯吡格雷劑量不詳。

研究變量：STEMI診斷基于出院診斷，在出院診斷不明確時，由協調中心的心臟科醫生查閱住院記錄和心電圖明確診斷。氯吡格雷的負荷劑量是指單次使用劑量≥300 mg，為便于分析，將單次使用劑量≥300 mg且＜450 mg者納入300 mg組，將≥450 mg且≤600 mg者納入600 mg組。本研究中的經濟地理區域劃分參照中國政府規定的三個經濟發展帶，即東部、中部和西部。

統計學分析：應用SPSS 22.0統計分析軟件進行數據分析。分類變量描述頻數和百分比，百分比的比較選擇χ2檢驗；連續變量描述中位數和四分位間距（Interquartile Ranges，IQR），中位數的比較選擇非參數檢驗。在分析醫院水平的負荷劑量氯吡格雷使用情況時，排除了在研究年份納入患者＜5例的醫院。多因素分析采用二元Logistic回歸方法，計算各影響因素的比值比及其95%可信區間均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共篩選了72家醫院中3 104例出院診斷為STEMI并在住院期間行PCI的患者，排除2001年入院（172例）、有氯吡格雷禁忌癥（45例）、院前服用過氯吡格雷（108例）、外院轉入（230例）、院內未服用氯吡格雷（35例）、氯吡格雷劑量不詳（33例），最終入選71家醫院的2 481例患者，平均年齡（60.9±12.0）歲，女性占21.4%。

臨床基線資料（表1）：1 197例（48.2%）患者院內服用了負荷劑量氯吡格雷，其中 300 mg組997例（其中3例負荷劑量介于300 mg和600 mg之間），600 mg組200例（其中25例負荷劑量≥450 mg且＜600 mg）。將入選患者分成服用負荷劑量者和未服用負荷劑量者，兩部分患者在吸煙狀態、發病至入院時間、PCI類型、經濟地理區域方面的差異有統計學意義（P均＜0.05）。

表1　STEMI行PCI患者中服用與未服用負荷劑量氯吡格雷者的基線臨床特征［例（%）］

不同年份患者水平氯吡格雷負荷劑量的應用情況（圖1）：2006年、2011年，負荷劑量氯吡格雷總體（51.0% 比47.4%）、300 mg負荷劑量（43.1% 比 39.2%）和600 mg負荷劑量（7.8% 比8.2%）的使用率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

圖1　2006年、2011年接受PCI治療的STEMI患者中負荷劑量氯吡格雷的使用情況

不同年份醫院水平氯吡格雷負荷劑量的應用情況（圖2）：2006年，共有45家醫院，其中31家納入患者≥5例，負荷劑量中位使用率為44.4%（IQR：21.8%至69.0%）；2011年，共有70家醫院，其中60家納入患者≥5例，中位使用率為48.1%（IQR：25.0%至70.8%）。兩年間比較，負荷劑量氯吡格雷中位使用率差異無統計學意義（P=0.940）。

圖2　2006年、2011年不同醫院間負荷劑量氯吡格雷使用情況

負荷劑量氯吡格雷應用的影響因素（圖3）：Logistic回歸分析結果顯示，是否吸煙、發病至入院時間、是否行直接PCI和不同地區就診是與負荷劑量氯吡格雷獨立相關的因素（P均＜0.05），即目前吸煙、發病至入院時間＜12 h、行直接PCI和在中部地區就診的患者中使用率高于其他患者。

圖3　與負荷劑量氯吡格雷使用相關特征的多因素Logistic回歸分析

3 討論

2006年至2011年，在具有全國代表性的STEMI行PCI住院患者隊列中，負荷劑量氯吡格雷應用明顯不足，患者水平和醫院水平的使用率均無明顯改善，且醫院間負荷劑量使用差異明顯。目前吸煙、發病至入院時間＜12 h、行直接PCI和在中部地區就診的患者使用負荷劑量氯吡格雷的比例較高。

本研究發現，我國負荷劑量氯吡格雷的使用率明顯低于發達國家。中國2009年版PCI治療指南和2010年版STEMI診療指南均推薦，PCI術前或術中應盡快服用負荷劑量氯吡格雷［6，9］。但是，2011年，我國STEMI行PCI患者中負荷劑量使用率仍不足一半。與此形成鮮明對比的是，美國指南2007年推薦負荷劑量氯吡格雷［10］，2007年至2009年的數據顯示其平均使用率已高達91.0%［11］。同期的日本［12］和韓國［13］注冊登記研究顯示，兩國STEMI行PCI患者中負荷劑量氯吡格雷使用率也均接近4/5。而且，相較2006年，我國2011年負荷劑量使用率亦無改善，其原因值得探討。

在我國患者中，負荷劑量氯吡格雷應用不足且在2006年至2011年期間使用未改善可能有如下原因：第一，醫生遵循指南的意識不強，導致臨床實踐和指南之間存在差距［1］。一項對全國324名心臟科醫生的問卷調查表明，超過1/5的醫生沒有持續關注本領域的診療技術發展動態和指南更新［14］，這或許可以解釋負荷劑量氯吡格雷同其他指南推薦用藥普遍使用不足的現象［1］。第二，負荷劑量氯吡格雷用于國人的安全性數據有限，并且有研究發現亞洲人的出血風險比其他人種高［15］，可能導致我國醫生對負荷劑量的安全性存有顧慮［16］。但是，PLATO研究［17］的一項亞組分析顯示，亞洲患者和非亞洲患者服用氯吡格雷（負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d）后大出血發生率沒有差異。這提示，至少300 mg氯吡格雷負荷劑量在亞洲患者中的安全性似乎不必引起過多的擔憂。最后，既往研究表明，STEMI患者中行直接PCI者的負荷劑量氯吡格雷使用率明顯高于接受其他再灌注治療者［11］。近期的全國性調查數據顯示，在過去10年間，我國開展的PCI中直接PCI所占比例并無顯著變化［18］。這提示本研究中負荷劑量氯吡格雷使用未改善的現象可能與全國直接PCI占PCI的比例沒有提高相關。

值得注意的是，在醫院層面看，不但負荷劑量氯吡格雷的中位使用率沒有明顯改善，而且不同醫院間負荷劑量氯吡格雷使用率持續存在明顯差異。2006年，1/4的醫院負荷劑量氯吡格雷使用率低于21.8%，1/4的醫院負荷劑量氯吡格雷使用率超過69.0%，相比之下，2011年醫院間的差異并沒有縮小，仍有1/4的醫院負荷劑量氯吡格雷使用率低于25.0%，僅1/4的醫院負荷劑量氯吡格雷使用率超過70.8%。本研究提示我國不同醫院間醫療服務質量可能存在較大的差距，目前尚缺乏高效、規范的全國醫院服務質量監測體系［19，20］。

本研究還發現，發病至入院時間＜12 h、行直接PCI者的負荷劑量氯吡格雷服用比例較高，這與美國國家心血管病注冊登記研究結果一致［11］。考慮可能與STEMI發病早期及行直接PCI的患者接受更多醫療關注、更優質的醫療資源有關［21］。此外，中部地區的住院患者的負荷劑量氯吡格雷使用率明顯高于東部地區，具體的原因仍有待進一步探索。

本研究存在一定的局限性。一方面，本研究為回顧性研究，研究數據來自于住院病歷，不能排除一些病歷中未記錄院前服藥情況，導致入選患者中可能混雜了院前使用過氯吡格雷的患者，進而低估了負荷劑量氯吡格雷的使用率，但這并不能解釋近一半患者未使用負荷劑量氯吡格雷；另一方面，本研究無法評估一些可能與負荷劑量氯吡格雷使用相關的主觀性因素，如醫生對負荷劑量氯吡格雷使用的態度。

總之，在我國診斷為STEMI并在住院期間行PCI的患者中，負荷劑量氯吡格雷的應用明顯不足，各醫院間使用差異顯著，并且沒有隨時間明顯改善。亟待采取針對性的質量改善措施，優化負荷劑量氯吡格雷的使用情況，縮減不同醫院間的應用差異，以期進一步改善STEMI患者的預后。

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（編輯：漆利萍）

Application and Affecting Factor Analysis of Clopidogrel Loading Therapy in STEMI Patients With Percutaneous Coronary Intervention in China in 2006 and 2011

WU Xue-kun，ZHANG Li-hua，ZHENG Xin，SU Meng，LIU Jia-min，ZHANG Hai-bo，Bai Xue-ke，Li Xi，JIANG Li-xin.
China Oxford Centre for International Health Research，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing （100037），China

Abstract

Objective：To explore the application and affecting factors of clopidogrel loading therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） undergoing percutaneous coronary intervention （PCI） in china in 2006 and 2011.

Methods：Based on “China patient-centered evaluative assessment of cardiac events retrospective study of acute myocardial infarction”，we collected clinical information of STEMI patients with PCI in 2006，2011 and analyzed clopidogrel loading therapy status in different years and different hospitals.According to clopidogrel doses，the patients were divided into 2 groups：Clopidogrel 300mg group，the patients received a single dose of clopidogrel ≥300mg while ＜450mg and Clopidogrel 600mg group，the patients received a single dose of clopidogrel ≥450mg while ≤600mg.The relevant factors affecting clopidogrel loading therapy status were identified by binary Logistic regression analysis.

Results：A total of 2481 eligible patients were enrolled and their mean age was （60.9 ± 12.0） years including 21.4%female.From 2006 to 2011，the overall application of clopidogrel loading was （51.0% vs 47.4%），the ratio for patients in Clopidogrel 300mg group was （43.1% vs 39.2%），in Clopidogrel 600mg group was （7.8% vs 8.2%），all P＞0.05.In 2006，the hospital median rate of clopidogerl application was 44.4% （IQR 21.8% to 69.0%） and in 2011，it was 48.1% （IQR 25.0% to 70.8%），P=0.940.Binary logistic regression analysis showed that the patients were admitted within 12 hours of onset，with primary PCI and treated in central region had the higher rates of clopidogrel loading therapy.

Conclusion：Clopidogrel loading therapy was seriously inadequate in STEMI patients with PCI，variation was across hospitals and the status was similar between 2006 and 2011.Clopidogrel loading therapy should be improved.

Key wordsMyocardial infarction； Angioplasty，trusluminal，percutaneous coronary； Clopidogrel loading therapy

基金項目：國家衛生和計劃生育委員會公益性行業科研專項（201202025）

作者簡介：吳學坤碩士研究生主要從事醫療結果評價研究Email：wuxuekun@fuwai.com通訊作者：蔣立新Email：jianglixin@fuwai.com

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0432-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.004

Corresponding Author：JIANG Li-xin，Email：jianglixin@fuwai.com

收稿日期：（2016-01-10）