抑郁障礙病因的單胺遞質(zhì)假說和舒肝解郁膠囊藥理機(jī)制的簡述

李超 伍力 余發(fā)春 蘇燕 何粵紅

抑郁障礙病因的單胺遞質(zhì)假說和舒肝解郁膠囊藥理機(jī)制的簡述

李超 伍力 余發(fā)春 蘇燕 何粵紅

抑郁障礙的主要特征是長期與處境不相稱的心境低落，發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為在許多不同的腦神經(jīng)環(huán)路里，可能存在著5-HT、NA和DA神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂。舒肝解郁膠囊是一種中成藥，可以通過提高糖代謝水平增加5-HT的合成；激活神經(jīng)遞質(zhì)從包膜中釋放；以及可能增加谷氨酸重?cái)z取，減少神經(jīng)元損傷，阻止或延緩?fù)挥|萎縮，促進(jìn)突觸生長三個(gè)機(jī)制起到治療抑郁障礙的作用。臨床研究明確證實(shí)舒肝解郁膠囊對輕、中度抑郁障礙有療效。本文從神經(jīng)生物學(xué)的角度探討了該藥的藥理學(xué)機(jī)制。

抑郁障礙；單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說；舒肝解郁膠囊

1 抑郁障礙概述

抑郁障礙是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的、與處境不相稱的心境低落為主要特征。在《ICD-10》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)抑郁障礙的癥狀有：診斷標(biāo)準(zhǔn)對抑郁發(fā)作的診斷有3條核心癥狀心境低落、興趣和愉快感喪失、導(dǎo)致勞累感增加和活動(dòng)減少的精力下降、和7條常見癥狀集中注意和注意力的能力降低、自我評(píng)價(jià)和自信降低、自罪觀念和無價(jià)值感、認(rèn)為前途暗淡悲觀、自傷或自殺的觀念或行為、睡眠障礙、食欲下降。輕度抑郁發(fā)作至少要有2條核心癥狀和2條常見癥狀；中度抑郁發(fā)作至少要有2條核心癥狀和4條常見癥狀；重度抑郁發(fā)作至少要有3條核心癥狀和4條常見癥。臨床實(shí)際工作中不是所有的抑郁患者均表現(xiàn)為情緒問題的。然而由于文化傳統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平各異，人們對心理障礙的認(rèn)識(shí)、容忍和耐受的程度不同，致使很多抑郁障礙患者以軀體疾病到綜合醫(yī)院就診，導(dǎo)致綜合科醫(yī)師易將抑郁障礙歸因于軀體疾病，或者對抑郁障礙存在錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，認(rèn)為抑郁是軀體疾病的“正?！狈磻?yīng)，而不是另外一種疾病，亦不了解這是完全可治療的[2-3]。WHO在14個(gè)國家進(jìn)行的綜合醫(yī)院調(diào)查,綜合性醫(yī)院患者中抑郁障礙患病率超過10%,69%的抑郁患者中有伴有軀體癥狀表現(xiàn)[4]。抑郁障礙伴有的軀體癥狀主要有全身乏力、體質(zhì)量改變、發(fā)熱、皮膚癥狀、頭痛、睡眠問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、口腔癥狀、吞咽困難、氣短、出汗、心悸、胸部壓痛、腹痛、腰背痛、食欲減退、腹瀉或便秘、泌尿癥狀、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛等不適癥狀[5]。這些癥狀與消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、心血管內(nèi)科患者癥狀相似高，因此，抑郁障礙患者往往首先到以上科室就診[6]，但沒有檢查出明確的病因，治療效果時(shí)好時(shí)壞。本文通過簡介抑郁障礙的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說和舒肝解郁膠囊藥理機(jī)制，讓非精神科醫(yī)師對該疾病有一定的了解，并在臨床上合理使用舒肝解郁膠囊。

2 抑郁障礙神經(jīng)生物學(xué)

抑郁障礙的病理機(jī)制尚不清楚，主要有遺傳易感性、下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）軸活性改變、單胺神經(jīng)遞質(zhì)不足、特定腦區(qū)功能異常、神經(jīng)毒性和神經(jīng)營養(yǎng)進(jìn)程、γ-氨基丁酸（GABA）能活性下降、谷氨酸系統(tǒng)功能失調(diào)、生理節(jié)律損害等病因假說[7-8]。目前廣泛被接受的是抑郁障礙的單胺類假說和相應(yīng)腦區(qū)環(huán)路間功能異常假說。

2.1 抑郁障礙的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 抑郁障礙的生物學(xué)病因的經(jīng)典理論是假設(shè)抑郁由于缺乏單胺類神經(jīng)遞質(zhì)而引起，在許多不同的神經(jīng)環(huán)路里，可能存在著5羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)3種單胺神經(jīng)遞質(zhì)的功能紊亂[9]。見圖1、圖2。

圖1 正常量的單胺神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)時(shí)，抑郁不會(huì)出現(xiàn)

圖2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致抑郁

但人們做了大量的研究以期證實(shí)抑郁障礙是由于單胺神經(jīng)類遞質(zhì)缺乏所導(dǎo)致，但結(jié)果卻是混亂的，不是所有的抑郁患者均缺乏這3種神經(jīng)遞質(zhì)，似乎5-HT缺乏與抑郁障礙狀的關(guān)系并不密切，而與沖動(dòng)行為，如暴力性質(zhì)的自殺傾向，可能更加相關(guān)。所以抑郁障礙病因?qū)W假說的中心從單胺神經(jīng)遞質(zhì)本身轉(zhuǎn)移到它們的受體及下游的因受體變化而誘發(fā)的基因表達(dá)調(diào)控上，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭導(dǎo)致了突觸后受體的代償性上調(diào)，突觸后神經(jīng)元下游的信號(hào)傳導(dǎo)異常導(dǎo)致了基因表達(dá)的異常[9]。見圖3。

圖3 抑郁的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體學(xué)說：抑郁癥狀的產(chǎn)生，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)突觸后膜受體上調(diào)有關(guān)

2.2 抑郁障礙與相關(guān)腦神經(jīng)環(huán)路 3種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)著廣泛腦內(nèi)神經(jīng)元環(huán)路的信息處理，這些神經(jīng)元環(huán)路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)抑郁障礙的不同癥狀[9]。見圖4。每種癥狀均假設(shè)與不同腦區(qū)的無效率信息處理有關(guān)，不同的癥狀可能聯(lián)系著某些特殊的腦區(qū)[9]。見圖5。例如，抑郁的核心癥狀心境低落與杏仁核和前額葉情緒區(qū)域中的無效信息處理相聯(lián)系，尤其是與腹正中前額葉及前扣帶回皮質(zhì)膝下區(qū)附近有關(guān)，3種單胺神經(jīng)遞質(zhì)在這些區(qū)域均有分布，所以增加任何神經(jīng)遞質(zhì)的抗抑郁劑均能改善心境低落。

圖4 DA和NE（或受體）異常與正性情緒減少有關(guān)，5-HT和NE（或受體）異常與負(fù)性情緒增加有關(guān)

圖5 與抑郁癥狀相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路 每個(gè)腦區(qū)中的神經(jīng)元活動(dòng)和信息處理效率的改變可能導(dǎo)致相關(guān)抑郁癥狀

3 舒肝解郁膠囊藥理作用

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的前體是色氨酸，大腦攝取色氨酸并將其轉(zhuǎn)化為5-HT的過程需要消耗大量的由糖酵解過程產(chǎn)生的能量，一旦糖酵解供能減少，5-HT的合成將隨之減少，舒肝解郁膠囊可增加糖酵解最重要的限速酶Pfkm的表達(dá)，提高糖代謝水平增加5-HT的合成[10]。

神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程高度相關(guān)，突觸融合蛋白1 A(stxla)定位于突觸前膜，可以與突觸小泡膜上的蛋白(syn印tobrevin／VAMP)和sNAP-25蛋白形成可溶性NsF附著蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors，sNARE)，該復(fù)合體是膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程中膜蛋白融合體的重要組分，可作為膜融合構(gòu)件(fusion machinery)在神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用。舒肝解郁膠囊可能具有激活單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。

對抑郁障礙發(fā)生機(jī)制的研究表明，抑郁障礙的發(fā)生與興奮性遞質(zhì)谷氨酸的毒性作用、自由基產(chǎn)生增加、抗凋亡能力降低等有關(guān)。舒肝解郁膠囊有可能增加谷氨酸重?cái)z取，減少神經(jīng)元損傷，阻止或延緩?fù)挥|萎縮，促進(jìn)突觸生長的作用。

總之，舒肝解郁膠囊能通過增加5-HT的合成和促進(jìn)囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放這兩個(gè)雙重機(jī)制，增加突觸間隙的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。另外舒肝解郁膠囊可以提高抗凋亡能力從而改善神經(jīng)保護(hù)功能，以及促進(jìn)突觸生長從而改善神經(jīng)發(fā)生功能。這些機(jī)制和目前一些抑郁障礙的病因假說相關(guān)，從神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制闡釋了舒肝解郁膠囊的臨床療效。

4 舒肝解郁膠囊臨床使用

舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃提取物和刺五加提取物組成，大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)對輕中度抑郁障礙和抑郁的軀體化癥狀有肯定的療效，并有不良反應(yīng)少、安全性高的優(yōu)點(diǎn)[11-20]，特別適合綜合醫(yī)院使用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.8.007

云南 650224 云南省精神病醫(yī)院 （李超 伍力 余發(fā)春 蘇燕 何粵紅）