抑郁障礙病因的單胺遞質假說和舒肝解郁膠囊藥理機制的簡述

李超 伍力 余發春 蘇燕 何粵紅

抑郁障礙病因的單胺遞質假說和舒肝解郁膠囊藥理機制的簡述

李超 伍力 余發春 蘇燕 何粵紅

抑郁障礙的主要特征是長期與處境不相稱的心境低落，發病機制不清，目前認為在許多不同的腦神經環路里，可能存在著5-HT、NA和DA神經遞質的功能紊亂。舒肝解郁膠囊是一種中成藥，可以通過提高糖代謝水平增加5-HT的合成；激活神經遞質從包膜中釋放；以及可能增加谷氨酸重攝取，減少神經元損傷，阻止或延緩突觸萎縮，促進突觸生長三個機制起到治療抑郁障礙的作用。臨床研究明確證實舒肝解郁膠囊對輕、中度抑郁障礙有療效。本文從神經生物學的角度探討了該藥的藥理學機制。

抑郁障礙；單胺神經遞質假說；舒肝解郁膠囊

1 抑郁障礙概述

抑郁障礙是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的、與處境不相稱的心境低落為主要特征。在《ICD-10》[1]診斷標準抑郁障礙的癥狀有：診斷標準對抑郁發作的診斷有3條核心癥狀心境低落、興趣和愉快感喪失、導致勞累感增加和活動減少的精力下降、和7條常見癥狀集中注意和注意力的能力降低、自我評價和自信降低、自罪觀念和無價值感、認為前途暗淡悲觀、自傷或自殺的觀念或行為、睡眠障礙、食欲下降。輕度抑郁發作至少要有2條核心癥狀和2條常見癥狀；中度抑郁發作至少要有2條核心癥狀和4條常見癥狀；重度抑郁發作至少要有3條核心癥狀和4條常見癥。臨床實際工作中不是所有的抑郁患者均表現為情緒問題的。然而由于文化傳統和經濟發展水平各異，人們對心理障礙的認識、容忍和耐受的程度不同，致使很多抑郁障礙患者以軀體疾病到綜合醫院就診，導致綜合科醫師易將抑郁障礙歸因于軀體疾病，或者對抑郁障礙存在錯誤認識，認為抑郁是軀體疾病的“正常”反應，而不是另外一種疾病，亦不了解這是完全可治療的[2-3]。WHO在14個國家進行的綜合醫院調查,綜合性醫院患者中抑郁障礙患病率超過10%,69%的抑郁患者中有伴有軀體癥狀表現[4]。抑郁障礙伴有的軀體癥狀主要有全身乏力、體質量改變、發熱、皮膚癥狀、頭痛、睡眠問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、口腔癥狀、吞咽困難、氣短、出汗、心悸、胸部壓痛、腹痛、腰背痛、食欲減退、腹瀉或便秘、泌尿癥狀、肌肉或關節疼痛等不適癥狀[5]。這些癥狀與消化內科、神經內科、婦產科、心血管內科患者癥狀相似高，因此，抑郁障礙患者往往首先到以上科室就診[6]，但沒有檢查出明確的病因，治療效果時好時壞。本文通過簡介抑郁障礙的單胺類神經遞質學說和舒肝解郁膠囊藥理機制，讓非精神科醫師對該疾病有一定的了解，并在臨床上合理使用舒肝解郁膠囊。

2 抑郁障礙神經生物學

抑郁障礙的病理機制尚不清楚，主要有遺傳易感性、下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）軸活性改變、單胺神經遞質不足、特定腦區功能異常、神經毒性和神經營養進程、γ-氨基丁酸（GABA）能活性下降、谷氨酸系統功能失調、生理節律損害等病因假說[7-8]。目前廣泛被接受的是抑郁障礙的單胺類假說和相應腦區環路間功能異常假說。

2.1 抑郁障礙的單胺類神經遞質學說 抑郁障礙的生物學病因的經典理論是假設抑郁由于缺乏單胺類神經遞質而引起，在許多不同的神經環路里，可能存在著5羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)3種單胺神經遞質的功能紊亂[9]。見圖1、圖2。

圖1 正常量的單胺神經遞質活動時，抑郁不會出現

圖2 單胺類神經遞質釋放減少，導致抑郁

但人們做了大量的研究以期證實抑郁障礙是由于單胺神經類遞質缺乏所導致，但結果卻是混亂的，不是所有的抑郁患者均缺乏這3種神經遞質，似乎5-HT缺乏與抑郁障礙狀的關系并不密切，而與沖動行為，如暴力性質的自殺傾向，可能更加相關。所以抑郁障礙病因學假說的中心從單胺神經遞質本身轉移到它們的受體及下游的因受體變化而誘發的基因表達調控上，神經遞質的耗竭導致了突觸后受體的代償性上調，突觸后神經元下游的信號傳導異常導致了基因表達的異常[9]。見圖3。

圖3 抑郁的單胺類神經遞質受體學說：抑郁癥狀的產生，與單胺類神經遞質突觸后膜受體上調有關

2.2 抑郁障礙與相關腦神經環路 3種單胺類神經遞質調節著廣泛腦內神經元環路的信息處理，這些神經元環路負責調節抑郁障礙的不同癥狀[9]。見圖4。每種癥狀均假設與不同腦區的無效率信息處理有關，不同的癥狀可能聯系著某些特殊的腦區[9]。見圖5。例如，抑郁的核心癥狀心境低落與杏仁核和前額葉情緒區域中的無效信息處理相聯系，尤其是與腹正中前額葉及前扣帶回皮質膝下區附近有關，3種單胺神經遞質在這些區域均有分布，所以增加任何神經遞質的抗抑郁劑均能改善心境低落。

圖4 DA和NE（或受體）異常與正性情緒減少有關，5-HT和NE（或受體）異常與負性情緒增加有關

圖5 與抑郁癥狀相關的神經環路 每個腦區中的神經元活動和信息處理效率的改變可能導致相關抑郁癥狀

3 舒肝解郁膠囊藥理作用

單胺類神經遞質5-HT的前體是色氨酸，大腦攝取色氨酸并將其轉化為5-HT的過程需要消耗大量的由糖酵解過程產生的能量，一旦糖酵解供能減少，5-HT的合成將隨之減少，舒肝解郁膠囊可增加糖酵解最重要的限速酶Pfkm的表達，提高糖代謝水平增加5-HT的合成[10]。

神經遞質的釋放與膜泡轉運過程高度相關，突觸融合蛋白1 A(stxla)定位于突觸前膜，可以與突觸小泡膜上的蛋白(syn印tobrevin／VAMP)和sNAP-25蛋白形成可溶性NsF附著蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors，sNARE)，該復合體是膜泡轉運過程中膜蛋白融合體的重要組分，可作為膜融合構件(fusion machinery)在神經傳遞中發揮重要作用。舒肝解郁膠囊可能具有激活單胺類神經遞質釋放的作用。

對抑郁障礙發生機制的研究表明，抑郁障礙的發生與興奮性遞質谷氨酸的毒性作用、自由基產生增加、抗凋亡能力降低等有關。舒肝解郁膠囊有可能增加谷氨酸重攝取，減少神經元損傷，阻止或延緩突觸萎縮，促進突觸生長的作用。

總之，舒肝解郁膠囊能通過增加5-HT的合成和促進囊泡內神經遞質的釋放這兩個雙重機制，增加突觸間隙的單胺類神經遞質。另外舒肝解郁膠囊可以提高抗凋亡能力從而改善神經保護功能，以及促進突觸生長從而改善神經發生功能。這些機制和目前一些抑郁障礙的病因假說相關，從神經生物學機制闡釋了舒肝解郁膠囊的臨床療效。

4 舒肝解郁膠囊臨床使用

舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃提取物和刺五加提取物組成，大量的臨床試驗已經證實對輕中度抑郁障礙和抑郁的軀體化癥狀有肯定的療效，并有不良反應少、安全性高的優點[11-20]，特別適合綜合醫院使用。

[1] 范肖冬.ICD-10精神與行為障礙分類[M].北京：人民衛生出版社，1993:97-98.

[2] 陸林，黃明生，孫學禮，等.內科住院患者情性精神障礙的研究[J].中華精神科雜志，1998，31（4）：234-236.

[3] 劉琳琳.北京市郊區綜合醫院精神科門診抑郁癥患病率調查[J].當代醫學，2014,20（27）:91-92.

[4] Simon GE，Von Korff M,Piccinelli M,et al.An international study of the relation between somatic symptoms and depression[J].N Engl J Med 1999，341(18):1329-1335.

[5] Aoki A,Nagate M,Utsumi K,et al.Can we determine depressive conditions on the basis of somatic symptoms? A cross-sectional study of depressive conditions among Japanese patients at a university hospital general medicine clinic[J].Intern Med,2012,51(11):1335-1340.

[6] 曾慶枝，何燕玲，劉哲寧，等.綜合醫院抑郁焦慮障礙患者軀體癥狀與軀體疾病診斷分布研究[J].中國全科醫學,2012,15(23):2656-2661.

[7] Haster G.Pathophysiology of depression:do we have any solid evidence of interest to clinicians?[J].World Psychiatry,2010，9（3）:155-161.

[8] 王睿.抑郁癥發病機制研進展[J].醫學研究生學報，2014,27（12）：1332-1336.

[9] Stephen M.Stahl.Stahl精神藥理學精要—神經科學基礎與臨床應用[M]. 3版.北京：北京大學醫學出版社，2008：421.

[10] 鐘國才，李強，柯尊洪，等.安佳欣膠囊對抑郁癥模型大鼠基因功能類表達影響的初步研究[J].中國神經精神疾病雜志，2007，32（2）：82-87.

[11] 杜波，張鴻燕，黃淑貞，等.安佳欣膠囊治療輕中度抑郁癥療效和安全性研究[J].中國新藥雜志，2007，16（9）：719-723.

[12] 李新純,唐武.舒肝解郁膠囊與西酞普蘭治療輕中度抑郁癥的療效對照觀察[J].實用預防醫學，2010，17(2):328-330.

[13] 邱堂威，劉學文，朱懷軒，等.舒肝解郁膠囊與舍曲林治療抑郁癥的對照研究[J].湖南中醫藥大學學報，2011，31(8):60-61.

[14] 陳志斌，葉慶紅，唐鍇，等.舒肝解郁膠囊治療老年冠心病心律失?；颊呓箲]、抑郁療效分析[J].中國健康心理學雜志，2012，20（11）：1643-1644.

[15] 梁杰.舒肝解郁膠囊治療圍絕經期女性的抑郁癥的研究[J].中國藥物濫用防治雜志,2012,18(6):336-337.

[16] 周曉娜,王莉.舒肝解郁膠囊聯合西藥治療伴抑郁的胃食管反流病療效觀察[J].中國中西醫結合消化雜志,2012,20(4):148-150.

[17] 席一榕,樹鳴霞,郭付松,等.舒肝解郁膠囊聯合莫沙必利治療功能性消化不良療效評價[J].中國當代醫藥,2012,19(26):88-89.

[18] 朱毅平,楊勝良,金學敏.舒肝解郁膠囊治療老年抑郁與焦慮共病的研究[J].中華中醫藥學刊,2013,31(7):1691-1693.

[19] 陳俊逾,陳惠欣,邱作成,等.舒肝解郁膠囊治療睡眠障礙33例[J].中國中醫學現代遠程教育,2013,11(2):12-13.

[20] 郝云龍，童昌珍.舒肝解郁膠囊治療腸易激綜合征合并抑郁癥的療效觀察[J].臨床消化病雜志，2014，26(6):340-342.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.8.007

云南 650224 云南省精神病醫院 （李超 伍力 余發春 蘇燕 何粵紅）