應用響應曲面法改進地佐辛和氟比洛芬酯術后鎮痛效果的臨床觀察

劉文濤,關　雷

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院,北京100038)

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*通訊作者

應用響應曲面法改進地佐辛和氟比洛芬酯術后鎮痛效果的臨床觀察

劉文濤,關雷*

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院,北京100038)

摘要：目的應用響應曲面法分析術后鎮痛藥地佐辛和凱紛互作用模型，獲得最佳的有效鎮痛濃度，達到良好的鎮痛效果和更少的副作用發生。方法選擇ASAI-II級擬行術后鎮痛的手術患者90例，年齡18到60歲，隨機分為低濃度組、高濃度組和響應曲面組。低濃度組靜脈PCA藥物濃度為地佐辛25 mg+凱紛150 mg+生理鹽水到250 ml，高濃度組PCA藥物濃度為地佐辛50 mg+凱紛250 mg+生理鹽水到250 ml，響應曲面組應用響應曲面分析法得出地佐辛與凱紛相互作用模型，獲得理想的藥物配置濃度，與高低濃度組進行鎮痛效果效果與副作用發生率的比較。結果通過響應曲面分析獲得的地佐辛和凱紛鎮痛濃度方案，鎮痛效果與高濃度配比方案沒有統計學差異優于低濃度組方案，惡心嘔吐、頭暈的發生率低于高濃度組有統計學意義。結論應用響應曲面法可以獲得兩種藥物術后鎮痛最佳配比，獲得良好的鎮痛，降低副作用的發生。

關鍵詞：術后鎮痛；地佐辛；凱紛；響應曲面；不良反應

(ChinJLabDiagn,2016,20:0726)

術后疼痛是機體受到手術刺激后出現的生理、心理和行為上的一系列反應，也是臨床上最普遍和最急需處理的一類急性疼痛,會給患者術后康復帶來多種不利影響。而完善的術后鎮痛能使患者早期活動，減少下肢血栓形成及肺栓塞的發生，也可促進胃腸功能的早期恢復，從而降低了手術的并發癥和死亡率[1]。

本研究應用響應曲面分析法探討術后鎮痛藥地佐辛和凱紛之間在完善鎮痛、降低延遲性呼吸抑制、惡心、嘔吐、尿潴留等不同藥效反應方面的相互作用規律，定性和定量的分析不同種類的麻醉性鎮痛藥在不同藥效反應方面的相互作用，尋找最佳的相互作用范圍；通過電腦模擬軟件將模擬響應曲面與藥代模型相互作用方式，探討鎮痛效果滿意、副作用發生幾率小的給藥方案。

1資料與方法

1.1一般資料90例擬行擇期全麻手術并進行術后鎮痛的患者，美國麻醉醫師協會分級(ASA)Ⅰ-Ⅱ級,肝腎功能無明顯異常,體重范圍波動在標準體重的±25%,年齡18到60歲。排除標準為：心力衰竭、肝腎功能異常，精神異常病史及家族史，麻醉藥品過敏史，阿片類藥物濫用史。

1.2麻醉方案患者術前予禁食禁飲8小時,無特殊術前用藥。入室后開通靜脈通路，吸氧，監測ECG、NIBP、SPO2。全麻誘導方案，鎮靜藥丙泊酚1.5-2.5 mg/kg、鎮痛藥雷米芬太尼0.5-1.0 μg/kg，肌松藥羅庫溴銨0.6 mg/kg；肌松滿意后行氣管插管，麻醉維持方案，吸入七氟烷0.6-1.2 MAC，雷米芬太尼0.5-2 μg/kg/min靜脈持續泵注，羅庫溴銨40 min追加一次1/4誘導量，術中不使用其它鎮痛藥；術畢前1 h停用羅庫溴銨，術畢停用七氟烷及雷米芬太尼，自主呼吸恢復后，拔管轉入術后恢復室進行試驗，常規心電血氧監測，鎮靜程度Ramsay評分，疼痛VAS評分，以及記錄不良反應發生，術后隨訪調查患者滿意度。

1.3響應曲面模型的建立

試驗開始后，患者予地佐辛和凱紛微量注射泵持續靜脈給藥。試驗設計方案選擇響應曲面設計方法中的平行設計[2]。首先保持地佐辛給藥濃度相對恒定,逐漸增加凱紛給藥濃度,觀察臨床指標變化及記錄不良反應。地佐辛輸注濃度為0.10-0.24 mg/ml，凱紛的給藥濃度為0-2 mg/ml。輸注順序為,首先按照預設濃度輸注地佐辛30 min,按照設計的藥效學指標對受試者進行評價,若疼痛評分VAS>3,即開始輸注凱紛,起始輸注濃度為0.25 mg/ml,每30 min再次評估。增加凱紛濃度0.25 mg/ml/30 min。在達到滿意的鎮痛效果前重復試驗，或直至凱紛濃度增加到2 mg/ml。使用藥代動力學計算軟件NONMEM進行響應曲面數據的計算處理，并由MATLAB軟件生成三維曲面圖。

1.4分組方法將患者平均分配低濃度組、高濃度組和響應曲面組每組30人，低濃度組給予術后靜脈鎮痛泵，藥物配比為地佐辛25 mg+凱紛150 mg+生理鹽水 配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。高濃度組術后鎮痛藥物配比方案為地佐辛50 mg+凱紛250 mg+生理鹽水配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。最后一組患者藥物輸注濃度由響應曲面分析后選擇一組最佳方案進行給藥。

1.5觀察指標在患者轉入術后恢復室2 h及術后48 h內進行數據指標觀察，患者常規行心電圖、血壓和血氧飽和度監測，疼痛VAS評分，Ramsay 鎮靜評分，記錄不良反應的發生，以及行患者滿意度調查，其中VAS評分標準：0 分表示無痛，10分表示最劇烈劇痛，0-4分輕度疼痛，4-7分中度疼痛，7-10分為重度疼痛，小于3分表示鎮痛效果滿意；Ramsay 鎮靜評分，1級：患者焦慮不安或表現煩躁；2級：患者合作、定向力良好或安靜；3級：患者僅對命令有反應；4級：患者對輕叩眉間或強聲刺激反應敏捷；5級：患者對輕叩眉間或者強聲刺激反應遲鈍；6級：患者對輕叩眉間或強聲刺激無任何反應。病人滿意調查分為滿意，一般，不滿意。

1.6數據統計分析比較三組數據指標的差異，并使用SPSS 17.0統計軟件進行單因素方差分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用Dunnett檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05表示比較結果具有統計學差異。

2結果

2.1構建響應曲面模型地佐辛與凱紛的藥效相互作用模型 見表1,圖1。

表1　地估辛與凱紛的藥效相關數據

VAS0:給藥前的基礎值；REST:假設藥物濃度無限大時的VAS值，設為0；DE：Dezocine地佐辛；FU:Flurbiprofen凱紛；α,γ:系數；C50DE,FU:IC50DE,FU。

結合表1 提供的數據，構建出相應的響應曲面，如下：

根據響應曲面分析得出的藥物配伍范圍，確定復合用藥濃度為地佐辛0.16mg/ml+凱紛1.25mg/ml,速度5ml/h。即地佐辛40mg+凱紛200mg+生理鹽水加入250ml靜脈鎮痛泵中。

本研究共有90例患者納入,其中男49例,女41例,年齡18-59歲[(38.12±12.70)歲],身體質量指數(BMI)17.56-33.20kg/m2。三組患者的年齡、性別及ASA分布不存在統計學差異。而各組患者在VAS評分、Ramsay評分及不良反應發生中比較詳見表2、3。高濃度組和響應曲面組患者鎮痛、鎮靜評分比較，無統計學差異，優于低劑量組。惡心嘔吐、眩暈、發生率高劑量組多于低濃度組和響應曲面組，有統計學差異，患者滿意度響應曲面組優于其余兩組，有統計學差異。

圖1　地佐辛和凱紛作用效果三維圖

組別n術后鎮痛評分拔管后1h2h24h48h低濃度組306.88±1.323.99±0.913.76±0.773.52±0.683.15±0.87高濃度組306.90±1.252.55±0.65*2.50±0.46*2.24±0.58*2.01±0.42*響應曲面組307.01±1.362.88±0.81*2.71±0.62*2.55±0.66*2.15±0.53*總計90

*與低濃度組相比，P<0.05

表3　不良反應比較

*與低濃度組相比，P<0.05;**與高濃度組相比，P<0.05

3討論

目前臨床臨床中最常用的阿片受體部分激動拮抗劑是地佐辛，其可作用于兩種亞型受體：κ和μ受體。進而發揮鎮痛、鎮靜作用，但也有一定的呼吸抑制。由于地佐辛對μ受體兼有激動拮抗的雙重作用，臨床上常單獨或與非甾體類抗炎藥聯合用于靜脈術后鎮痛[4]。本研究主要探討了不同濃度下地佐辛與凱紛聯合應用于靜脈術后鎮痛泵的效果。

單獨應用地佐辛靜脈鎮痛，可以達到滿意的鎮痛效果，但是由于地佐辛所具有的藥理特效，若單獨使用地佐辛達到所需鎮痛效果通常劑量較大，可引起副作用的增加，如常見的惡心、嘔吐、頭暈、尿潴留等，降低患者滿意度[4]。聯用非甾體類抗炎鎮痛藥凱紛，可以減少地佐辛的用量，減少阿片類相關副作用的發生。然而這種聯合用藥通常采用經驗給藥的方式，尚無明確的藥物配比方案[5]。

與傳統研究方法相比，響應曲面模型對樣本量需求小，實驗數據獲得容易。而且更適用于研究兩種及以上藥物的相互作用，近年來受到越來越多的關注。響應曲面法克服了傳統藥物藥效分析法的缺點，可以定性及定量的分析幾種藥物相互作用規律。而構建的響應曲面模型需要達到兩種要求，一為該模型能夠預測分析研究中所有藥物配伍組的藥效；二是能夠利用模型推算出達到理想藥物作用效果的最佳組合。目前三種模型可以滿足以上條件，包括Minto模型、Greco模型和Logit模型[5]。而在本研究中，為確定達到理想的藥物濃度配比，改善臨床給藥配比方案[6]，簡化的Greco模型是最佳選擇。

經過建立地佐辛與凱紛兩種藥物藥效學關系的響應曲面模型，我們發現，術后鎮痛單純使用一種藥物以達到滿意鎮痛效果(VAS≤3)時，地佐辛給藥濃度需達到0.24 mg/ml，凱紛給藥濃度需達到4 mg/ml，而在兩種藥物聯合應用時只需濃度達到地佐辛0.14-0.20 mg/ml，凱紛0.5-1.5 mg/ml。而在本研究中，實驗組處于響應曲面模型提供的地佐辛、凱紛濃度組合范圍，研究證實該范圍內的濃度組合既能達到滿意的鎮痛，又能減少各自藥物的不良反應(表2、3)。

該研究中。根據Greco模型[3]推擬出的地佐辛和凱紛最優化配伍組合，給予臨床干預，并以低、高濃度組進行對照。發現干預組及高濃度組患者鎮痛效果均優于低濃度組，而干預組與高濃度組鎮痛效果相似；而副作用相比，干預組及低濃度組明顯少于高濃度組。結果提示：響應曲面模型能夠精確評估不同藥物濃度組的應用效果，能夠提供安全有效的藥物配伍閾值，進而為臨床中不同鎮痛藥物聯合應用提供最優化的配伍方案，提高患者滿意度。

因此，響應曲面模型分析法能夠為多藥物在術后鎮痛中的聯合應用提供有效的評估和指導，為實現臨床圍術期精準鎮痛提供新的研究方向和理論依據。

參考文獻：

[1]Ng A,Swami A,Smith G,et al.The analgesic effects of intraperitoneal and incisional bupivacaine with epinephrine after total abdominal hysterectomy[J].Anesth Analg,2002,95(1):158.

[2]Minto CF,Schnider TW,Short TG,et al.Response surface model for anesthetic drug interactions[J].Anesthesiology,2000,92 (6):1603.

[3]Zhou X,Zhang C,Wang M,et al.Dezocine for Preventing Postoperative Pain:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].PLoS One,2015,10(8):e0136091.

[4]O'Brien JJ,Dezocine BP.A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy[J].Drugs,1989,38(2):226.

[5]Ghaffari-Moghaddam M,Yekke-Ghasemi Z,Khajeh M,et al.Application of response surface methodology in enzymatic synthesis:a review[J].Bioorg Khim,2014,40(3):275.

[6]Bouillon TW.Hypnotic and opi’id anesthetic drug interactions on the CNS,focus on response surface modeling[J].Handb Exp Pharmacol,2008,182:471.

Response surface analysis for improving flurbiprofen in combination with Dezocine in surgery patients postoperative analgesia

LIUWen-tao,GUANLei.

(DepartmentofAnesthesiology，ShijitanHospital，Beijing100038,China)

Abstract:ObjectiveResponse surface analysis was applied to describe the pharmacodynamic interactions between dezocine and flurbiprofen in postoperative analgesia to get a better analgesic effect,and have less side-effects.Methods90 surgical patients,ASA I-II,aged 18 to 60,who undertook operation and postoperative analgesia,were randomly divided into experimental group,low-dose group and high-dose group.The low-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 25 mg+flurbiprofen 150 mg dissolved to 250 ml 0.9%saline,the high-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 50 mg+flurbiprofen 250 mg dissolved to 250ml 0.9% saline and the experimental group was given a ideal scheme which obtained through the response surface model of dezocine and flurbiprofen,then the analgesic effect and the incidence of side-effects were compared.ResultsCompared with conventional schemes,the experimental group has no statistical differences in analgesic effect,but has lower incidence of nausea,vomiting and dizziness than the high-dose group.ConclusionThe application of response surface analysis can analyze the interactions of drugs and reach an ideal scheme,which may obtain better analgesic effect and less adverse events.

Key words:Dezocine;Flurbiprofen;postoperative analgesia;response surface;side effects

文章編號：1007-4287(2016)05-0726-04

中圖分類號：R971

文獻標識碼：A

(收稿日期：2015-08-19)