Ph陰性骨髓增殖性腫瘤的臨床分析研究

程家鳳,鄭茜茜,王曉培,魯　雪

(安徽省淮南市東方醫院集團總院血液內科　232001)

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Ph陰性骨髓增殖性腫瘤的臨床分析研究

程家鳳,鄭茜茜,王曉培,魯雪

(安徽省淮南市東方醫院集團總院血液內科232001)

[摘要]目的加強對Ph陰性骨髓增殖性腫瘤(MPNs)的認識，提高其診療水平。方法回顧性分析32例Ph陰性MPNs患者的臨床資料和相關實驗室檢查及治療結果。結果MPNs發病中位年齡為62.5歲，首發癥狀不典型、無特異，常見體征以肝脾腫大和血栓形成為主。真性紅細胞增多癥(PV)、原發性血小板增多癥(ET)和原發性骨髓纖維化(PMF)患者中JAK2V617F突變陽性率分別是86.7%、73.3%、50.0%，且發現JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血白細胞和血小板計數均高于突變陰性者,JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血白細胞和血紅蛋白含量均高于突變陰性者，差異具有統計學意義(P<0.05)。13例JAK2V617F突變陽性患者治療后1年復查，6例干擾素治療者有1例突變基因轉陰，7例羥基脲口服者無突變基因轉陰，二者聯合治療的有5例，其中有2例突變基因轉陰。所有病例目前死亡2例，存活30例。并發癥主要為血栓形成及骨髓造血功能衰竭，無病例轉化為急性白血病。結論JAK2V617F突變基因的檢測對MPNs的診斷、分類及預后有直接影響。治療主要以控制骨髓過度增殖，使血細胞穩定在安全范圍，預防和治療血栓，提高生活質量為目的。

[關鍵詞]腫瘤；增殖性；骨髓；JAK2V617F

骨髓增殖腫瘤 (myeloproliferative neoplasms,MPNs)是一組造血干細胞的惡性克隆性疾病,其主要臨床特點是骨髓內一系或多系髓細胞過度增殖，導致外周血中紅細胞、粒細胞、血小板數量增多，易出現多部位血栓或向急性白血病轉化的可能。本文主要對32例Ph陰性經典MPNs的診治進行回顧性分析，包括真性紅細胞增多癥(polycythemia vera,PV)、原發性血小板增多癥(essential thrombaythemia,ET)、原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)，以此加強對MPNs的認識，提高對MPNs的診療水平，現將分析結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料該組32例MPNs患者均為2010年6月至2014年6月在本院住院的患者，其中男19例，女13例，年齡 34～82歲，中位年齡 62.5歲。其中PV 15例、ET 15例、PMF 2例，診斷符合國內統一標準[1]。所有患者均進行了血常規、骨髓形態學、骨髓病理、BCR/ABL融合基因、JAK2V617F突變基因、染色體及動脈血氧飽和度和腹部超聲等檢查。

1.2方法采用回顧性分析法，分析本組患者臨床資料和相關實驗室結果。

2結果

2.1臨床表現本組首發癥狀分別為頭暈乏力，腹脹，顏面發紅，行走疼痛，胸悶，下肢腫脹及神經系統癥狀等，常見體征及并發癥見表1。

2.2實驗室檢查筆者對32例患者均進行JAK2V617F突變基因檢測，其中15例PV中13例為陽性，陽性率為86．7%；15例ET中 11例為陽性，陽性率為73.3%，2例PMF中1例為陽性，陽性率50.0%。對不同疾病類型MPNs患者外周血細胞計數與JAK2V617F突變的關系進行分析，發現JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血白細胞(WBC)和血小板(PLT)計數均高于突變陰性者(均P<0.05)，JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血白細胞和血紅蛋白含量均高于突變陰性者(均P<0.05)，其余各參數差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表1　32例MPNs患者臨床常見癥狀體征及并發癥(n)

表2　MPNs患者不同疾病間外周血與JAK2V617F突變的比較

*：P<0.05，與同組陰性比較。

2.3治療方案所有病例診斷明確后按照年齡，既往血栓史，心血管危險因素及JAK2V617F基因突變檢查結果進行危險度分層后確定治療方案。PV和ET患者治療方法包括間斷放血療法、羥基脲、高三尖杉酯堿化療、干擾素治療及口服阿司匹林 100 mg預防血栓等。根據危險度分層，患者疾病種類及患者治療意愿選用單藥或聯合治療方案，并對可逆轉的心血管因素(高血壓，糖尿病，高血脂，吸煙，體質量超標)進行干預治療。療效判定依據國內統一標準[1]。少數患者出現出血傾向，立即停用抗凝藥物，給予止血治療。服用羥基脲或靜脈滴注高三尖杉酯堿主要不良反應為口腔潰瘍、胃腸道反應及骨髓抑制，出現WBC減少、PTL減低及輕度貧血，減量或停藥后可減輕和恢復。羥基脲口服出現嚴重消化道反應予以停用。應用干擾素患者主要不良反應為發熱、乏力及關節痛等感冒樣癥狀，服用水楊酸制劑可以控制癥狀，部分患者應用干擾素3～5 d后上述癥狀逐漸減輕，對于持續發熱不能耐受的予以停用。經綜合治療，14例PV患者達到臨床緩解和好轉，13例ET患者達到緩解或進步。2例PMF患者以激素、羥基脲、骨化三醇、沙利度胺等藥物治療，均取得明顯進步。共有13例JAK2V617F陽性患者治療后1年復查，6例干擾素治療的患者有1例基因轉陰，7例羥基脲口服的患者無基因轉陰，二者聯合治療的有5例，其中有2例基因轉陰。

2.4病情轉歸32例患者隨訪死亡2例，死亡原因為腦梗死1例，急性心肌梗死1例，存活30例。并發癥主要為血栓形成及骨髓造血功能衰竭，其中15例PV患者有3例新發血栓形成，15例ET患者有4例新發血栓形成，2例PMF患者有1例新發血栓形成，2例PMF患者均有明顯骨髓造血功能衰竭；血栓部位為下肢深靜脈3例，腦血管2例，肺血管1例，心血管1例，脾梗死1例。無病例轉化為急性白血病。

3討論

MPNs是一類克隆性造血干細胞疾病，以骨髓造血增殖失控為特征，常伴有外周血粒系、紅系、巨核系細胞數量不同程度增多，不伴有細胞成熟分化障礙。由于不同血細胞在機體的作用不同，相對含量不同，形成了多種多樣的臨床表現[2]。晚期可出現骨髓纖維化和轉化為急性白血病[3]。本組病例主要以典型Ph陰性MPNs為主，中、老年人發病率最高，中位年齡 62.5歲。首發癥狀不典型、無特異，以頭昏乏力為主，常見體征以肝脾腫大和血栓形成為主。外周血細胞在不同疾病之間差距較大，發現同一疾病患者血細胞在某一系或兩系在極端增生的同時，其他兩系或一系細胞受抑。

2005年JAK2V617F突變被發現存在于MPNs患者，其中PV，ET和PMF患者中該突變陽性率分別是95%，55%，65%[4]，該突變發生在造血干細胞/祖細胞，攜帶該突變的造血干細胞/祖細胞獲得生存優勢而進一步分化發育。各種其他突變如JAK2 exon 12，MPL,IZF1,TP53，TET2，ASXL1，IDH1/2和EZH2在發病機制中也發揮作用[5]。2013年，在JAK2和MPL陰性的ET和PML患者中檢測到CALR突變[6]，該突變可能涉及降低血栓形成的發生，向白血病的轉化及治療后的反應。目前，各種基因突變在MPNs的發生，發展過程和治療選擇上的影響，正在進一步驗證中。筆者對32例患者的進行JAK2V617F突變檢測，PV，ET和PMF患者中該突變陽性率分別是86.7%，73.3%，50.0%，與國內外報道基本較一致[7-8]。筆者對不同疾病類型MPNs患者外周血細胞計數與JAK2V617F突變的關系進行分析，發現JAK2V617F突變陽性PV患者的外周血WBC和PLT計數均高于突變陰性者(均P<0.05)，JAK2V617F突變陽性ET患者的外周血WBC和Hb含量均高于突變陰性者，差異具有統計學意義(P<0.05)。

MPNs治療主要以羥基脲和干擾素為主，其次有JAK2抑制劑及同種異體干細胞移植(allo-SCT)等，其中部分JAK2抑制劑在PMF治療中有明顯改善血細胞減少和脾腫大作用，目前正在臨床試驗階段[9]。PV和ET的治療目標為最小化進展或最小化向白血病轉化，預防血栓形成和出血并發癥，PMF的主要目標除了以上，還有改善血細胞減少及脾腫大，提高生活質量。羥基脲和高三尖杉酯堿長期應用，不能減少骨髓纖維化進程，且有繼發性腫瘤的發生，轉化為白血病概率較高。干擾素可抑制紅系造血，抑制骨髓成纖維細胞和膠原纖維生成，故可抑制克隆性增生，延長或減少轉化急性白血病和骨髓纖維化發生，并可使JAK2V617F融合基因轉陰[10]。筆者對13例JAK2V617F陽性患者治療后1年復查，6例干擾素治療的患者有1例融合基因轉陰，7例羥基脲口服的患者無融合基因轉陰，二者聯合治療的5例患者中有2例轉陰，考慮單一方法治療緩解率低，緩解后維持時間短，聯合治療療效較好，JAK2V617F融合基因轉陰率較高，但因隨訪復查病例數較少，結果還需大樣本統計驗證。在向急性白血病轉化方面，PMF發生最頻繁，其次是PV和ET,一旦發生急性髓系白血病轉化，中位生存期將明顯縮短[11]。引起向白血病轉化的因素與基因突變，治療方案及患者的耐受情況有關。梅麗娜等[12]報道134例 MPNs患者中12例發生白血病轉化,其中JAK2V617F陽性者發生白血病轉化8例。本研究的隨訪結果，無病例轉化為急性白血病，考慮與病例數較少和隨訪時間較短有關。

近年來通過多因素統計分析結果顯示，高白細胞血癥，JAK2V617F陽性，年齡大于60歲為血栓事件發生的獨立危險因子[13]，特別對JAK2V617F陽性的老年患者尤為重要，應密切隨訪。根據流行病學調查，PV和ET發生血栓分別為7.6%～29.4%和11.2%～38.6%，而且研究表明動脈血栓比靜脈血栓常見[14]。本研究32例患者中新發血栓事件發生率為28.1%，與國內外報道較一致[15]。多中心隨機研究顯示低危組推薦低劑量阿司匹林(<100 mg/d)聯合放血治療，高危組推薦細胞毒藥物聯合低劑量阿司匹林，細胞毒藥物包括羥基脲、干擾素、阿那格雷[16]。目前對于細胞毒藥物的抗血栓療效尚未完全明確，期待進一步對照研究證實。

4小結

MPNs是一組以骨髓過度增殖引起的血細胞升高的疾病，JAK2V617F的檢測對MPNs的診斷、分類及預后有直接影響。治療主要為控制骨髓過度增殖，使血細胞穩定在安全范圍，預防和治療血栓，減輕臨床癥狀，增加患者舒適度，提高生活質量。其他融合基因的檢測及新型藥物(JAK2抑制劑)應用在臨床能否改善臨床癥狀，影響預后，還需進一步的多中心隨機對照研究來證實。

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doi:·經驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.029

作者簡介：程家鳳(1972-)，學士，副主任醫師，主要從事血液病臨床診斷的研究。

[中圖分類號]R733.3

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)08-1089-03

(收稿日期：2015-09-08修回日期：2015-11-14)