聚乙二醇干擾素α- 2a單用及聯(lián)用胸腺法新治療慢性丙型病毒性肝炎效果分析

王　瓊　王　璟　鄧　菁　劉　芳　劉中文　王桂良，2▲.湖南省攸縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南攸縣　4200；2.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng)　337000

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聚乙二醇干擾素α- 2a單用及聯(lián)用胸腺法新治療慢性丙型病毒性肝炎效果分析

王瓊1王璟1鄧菁1劉芳1劉中文1王桂良1，2▲
1.湖南省攸縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南攸縣421001；2.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng)337000

［摘要］目的評價聚乙二醇干擾素α-2a（PegINFα-2a）單用及聯(lián)用胸腺法新治療慢性丙型病毒性肝炎的療效和安全性。方法74例慢性丙型病毒性肝炎患者隨機分為兩組：PegINFα-2a組；PegINFα-2a+胸腺法新組。比較兩組治療早期和治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率和病毒學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率和復發(fā)率、持續(xù)病毒學應(yīng)答率和復發(fā)率。結(jié)果PegINF α-2a組治療早期生物化學應(yīng)答率、治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率和復發(fā)率分別為50.0%、76.2%、78.6%和15.6%；治療早期病毒學答率、治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答率、持續(xù)病毒學應(yīng)答率和復發(fā)率分別為47.6%、76.2%、73.8%和15.6%；PegINF α-2a聯(lián)合胸腺法新治療組治療早期生物化學應(yīng)答率、治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率和復發(fā)率分別為53.0%、93.8%、96.9%和0%；治療早期病毒學應(yīng)答率、治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答率、持續(xù)病毒學應(yīng)答率和復發(fā)率分別為50.0%、93.8%、93.8%和0%。兩組治療早期各指標無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療結(jié)束時各指標有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。結(jié)論PegINFα-2a能有效治療慢性丙型病毒性肝炎，聯(lián)用胸腺法新能增強療效。

［關(guān)鍵詞］丙型病毒性肝炎；聚乙二醇干擾素；胸腺法新；效果

▲通訊作者

慢性丙型病毒性肝炎是慢性肝病發(fā)生的主要原因之一，由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起，主要傳播途徑是針刺、輸血、吸毒等，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約1.8億人感染了HCV，且每年以新增3.5萬例速度增加，其中大約有60%的患者由急性轉(zhuǎn)為慢性。慢性丙型病毒性肝炎患者若得不到及時治療，可發(fā)展至慢性纖維化、壞死、肝硬化、甚至進展成肝細胞癌［1，2］。目前公認的有效的治療方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林治療［3，4］。胸腺法新是一種免疫應(yīng)答增強劑，能增強抗病毒效果［5］。本文對PegINFα-2a單用及聯(lián)合胸腺法新治療效果進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇來自我院2007年1月～2014年6月慢性丙型病毒性肝炎患者74例，均未合并人類免疫缺陷病毒、遺傳性肝病、自身免疫性肝炎、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、惡性腫瘤或其他全身疾病。按照完全隨機方法分為兩組：PegINF α-2a組（42例）；PegINFα-2a +胸腺法新治療組（32例），所有病例均符合《中國丙型肝炎防治指南》中的診斷標準。兩組年齡組成、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、丙型肝炎病毒核糖核酸（HCVRNA）、基因型比率比較無統(tǒng)計學差異，見表1。

1.2治療方法

1.2.1PegINF α-2a組PegINF α-2a（180 μg/支，批號：J20070055，Roche Pharma Ltd. Switzerland），180 μg，皮下注射，每周1次；利巴韋林（0.1 g/片，批號H20059817，湖北紐蘭藥業(yè)有限公司，上海）0.5 g口服，每天2次共48周。

1.2.2PegINFα-2a+胸腺法新治療組PegINF α-2a （180 μg/支，批號：J20070055，Roche Pharma Ltd. Switzerland），180 μg，皮下注射，每周1次；利巴韋林（0.1 g/片，批號H20059817，湖北紐蘭藥業(yè)有限公司，上海）0.5 g口服，1天2次共48周；胸腺法新1.6 mg（1.6 mg/支，批號H20030407，Patheon Italia S.p.A），皮下注射，每周2次，共48周。

1.3檢測指標

采用ABI7000型熒光定量PCR儀及中山大學達安基因股份有限公司HCVRNA熒光定量檢測試劑盒檢測血清HCVRNA，采用羅氏MODULAR-P-800全自動生化分析儀及其配套試劑檢測肝功能。

1.4觀察指標

①早期生物化學應(yīng)答：治療12周時，丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常；②治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答：治療結(jié)束時丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常；③持續(xù)生物化學應(yīng)答：治療結(jié)束隨訪24周時，丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶降一直維持正常；④生物化學復發(fā)：丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常，但停藥后，又升高超過正常值；⑤早期病毒學應(yīng)答：治療12周時，HCVRNA定量檢測低于最低檢測下限，或定性檢測陰性；⑥治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答：治療結(jié)束時HCVRNA定量檢測小于最低檢測下限，或定性檢測陰性；⑦持續(xù)病毒學應(yīng)答：治療結(jié)束隨訪24周時，HCVRNA，或定性檢測陰性；⑧病毒學復發(fā)：治療結(jié)束時，HCVRNA定性檢測陰性，但停藥后，HCVRNA定性又轉(zhuǎn)為陽性。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料均以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗比較，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1療效分析

表1　兩組患者基本資料

PegINF α-2a組治療早期生物化學應(yīng)答率、治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率、持續(xù)應(yīng)答率和生物化學復發(fā)率分別為50.0%、76.2%、78.6%和15.6%；PegINF α-2a+胸腺法新組分別為53.0%、93.8%、96.9%和0%；PegINF α-2a組治療早期病毒學應(yīng)答率、治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答率、持續(xù)應(yīng)答率和復發(fā)率分別為47.6%、76.2%、73.8%和15.6%；PegINFα-2a+胸腺法新組分別為50.0%、93.8%、93.8%和0%。兩組早期生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率、生物化學復發(fā)率及病毒學復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　PegINFα-2a與PegINFα-2a +胸腺法新療效比較［n（%）］

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率［n（%）］

2.2不良反應(yīng)

兩組部分患者出現(xiàn)不同程度的頭痛、發(fā)熱、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)疼痛、乏力等不良反應(yīng)，隨著用藥時間延長，癥狀逐漸減輕，部分患者出現(xiàn)血小板減少，白細胞減少，給予益血生膠囊、利可君、維生素B4等藥物治療后恢復至正常，兩組均無患者因發(fā)生不良反應(yīng)而中斷治療，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表3。

3　討論

丙型肝炎病毒是單股正鏈RNA病毒，根據(jù)基因型序列分為6個基因型，同一基因型又分為不同亞型。HCV感染的發(fā)病機制主要包括HCV直接損傷和免疫介導，病毒因素包括病毒的基因型、復制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括體液免疫、細胞免疫和先天性免疫反應(yīng)等［6，7］。宿主淋巴細胞是機體內(nèi)主要的免疫細胞，淋巴細胞亞群分泌細胞因子，促進亞群間的免疫協(xié)調(diào)功能，促進機體的免疫平衡，促進淋巴細胞成熟，增加抗原或絲裂原激活后細胞分泌干擾素［8，9］。抑制丙肝病毒復制是治療慢性丙型病毒性肝炎的關(guān)鍵，能改善肝功能、降低傳染性、減緩肝硬化和肝癌的發(fā)生［10，11］。干擾素是公認的治療丙型病毒性肝炎的首選藥物，作用機制主要通過與細胞膜上的特異性α受體相結(jié)合，觸發(fā)細胞內(nèi)信號傳輸通路，激活基因的轉(zhuǎn)錄，誘導多種抗病毒蛋白生成，阻礙病毒蛋白及核酸合成，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)從而抑制病毒復制［12］。目前公認的最有效的治療方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林，對大部分患者能起到很好的療效。PegINFα-2a在普通干擾素的分子上交聯(lián)了聚乙二醇，使得半衰期較普通干擾素增加了約10倍，有效血藥濃度維持時間達到168 h，絕對生物利用度約在60%，可長時間維持有效血藥濃度，持續(xù)抑制病毒復制，而且安全性高，不會引發(fā)嚴重不良反應(yīng)［13，14］。胸腺法新是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子和細胞免疫增強劑，可以促進細胞毒性細胞和自然殺傷細胞分化和成熟，促進病毒感染細胞的抗原的表達，促進丙型病毒性肝炎病毒的清除，和干擾素聯(lián)用后更適用于病毒指數(shù)高和難治性基因型患者［15］。

本研究顯示，單用PegINFα-2a及聯(lián)用PegINFα-2a+胸腺法新比較，兩組早期生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率無統(tǒng)計學差異，治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率、生物化學復發(fā)率及病毒學復發(fā)率有統(tǒng)計學差異。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且無統(tǒng)計學差異。結(jié)果表明應(yīng)用PegINFα-2a治療慢性丙型病毒性肝炎能起到很高的療效，聯(lián)用胸腺法新后治療早期生物化學應(yīng)答率及病毒學應(yīng)答率未增加，治療結(jié)束時生物化學應(yīng)答率、持續(xù)生物化學應(yīng)答率、生物化學復發(fā)率、治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答率、持續(xù)病毒學應(yīng)答率增加，病毒學復發(fā)率降低，提高了療效而未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

PegINFα-2a半衰期長，每周皮下注射一次就可起到治療效果，患者依從性好，由于PegINFα-2a和胸腺法新的價格均昂貴，而單用PegINFα-2a和利巴韋林在治療早期、治療結(jié)束均能有效抑制病毒，恢復肝功能，并有較高的持續(xù)應(yīng)答率，因此在一般情況下，不必聯(lián)用胸腺法新。但鑒于聯(lián)用胸腺法新后治療結(jié)束時和結(jié)束后長期療效增加，病毒學復發(fā)率降低，所以在患者經(jīng)濟條件允許的情況下可以采取聯(lián)合給藥的方式，能起到更好療效。

綜上所述，PegINFα-2a能有效治療慢性丙型病毒性肝炎，聯(lián)用胸腺法新后短期效果未增加，長期效果增加，復發(fā)率減少，是更好的方案，長期療效還需更大樣本，更長時間觀察。

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Effects of peginterferon α-2a monotherapy and combined therapy of thymalfasin on treatment of chronic hepatitis C

WANG Qiong1WANG Jing1DENG Jing1LIU Fang1LIU Zhongwen1WANG Guiliang1，2
1.Gastrointestinal Department，Youxian Hospital in Hu'nan Province，Youxian 421001，China；2.Gastrointestinal Department，the People' Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province，Pingxiang 337000，China

［Abstract］Objetive To evaluate the effects and safety of peginterferon α-2a monotherapy and combined therapy of thymalfasin for the treatment of chronic hepatitis C. Methods Seventy-four chronic hepatitis C patients were assigned randomly into two groups：peginterferon α-2a；peginterferon α-2a + thymalfasin. Early biochemical response rates，end of treatment biochemical response，sustainable biochemical response，biochemical recurrence rates，early virological response rates，end of treatment virological response，sustainable virological response，virological recurrence rates，rates of adverse effects were analyzed. Results In the peginterferon α-2a group，early biochemical response rates，end of treatment biochemical response，sustainable biochemical response，biochemical recurrence rates were 50.0%，76.2%，78.6%and 15.6%respectively；early virological response rates，end of treatment virological response，sustainable virological response，virological recurrence rates were 47.6%，76.2%，73.8%and 15.6%respectively；In the peginterferon α-2a + thymalfasin group，early biochemical response rates，end of treatment biochemical response，sustainable biochemical response，biochemical recurrence rates were 53.0%，93.8%，96.9%and 0%respectively，early virological response rates，end of treatment virological response，sustainable virological response，virological recurrence rates were 50.0%，93.8%，93.8%and 0%respectively. There were statistical differences between the parameters at the end of the treatment（P＜0.05），but without statistical differences between the parameters of the early treatment（P＞0.05）. Conclusion Peginterferonalf α-2a is effective on the treatment of chronic hepatitis C，combined therapy of thymalfasin can improve the therapeutic effects.

［Key words］Hepatitis C；Peginterferon；Thymalfasin；Effects

［中圖分類號］R512.63

［文獻標識碼］B

［文章編號］1673-9701（2016）10-0037-04

收稿日期：（2015-07-14）