大劑量強阿片類藥物副反應的臨床觀察

李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強

大劑量強阿片類藥物副反應的臨床觀察

李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強

目的 觀察大劑量強阿片類藥物對重度疼痛的晚期癌痛患者的鎮痛效果及不良反應。方法 通過對460例晚期癌痛患者根據疼痛評估和疼痛程度給予大劑量強阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)治療。根據鎮痛效果調整用藥量。回顧性分析臨床診斷、阿片類藥物劑量、及不良反應。結果 鎮痛顯效率為100%。并連續隨訪記錄用藥后不良反應。觀察無1例出現呼吸抑制及成癮。結論 大劑量嗎啡具有安全、鎮痛效果穩定等優點，能提高患者的生活質量。

大劑量強阿片類藥物；不良反應；臨床觀察

疼痛是癌癥患者最常見和最難以忍受的癥狀之一，常比癌癥引起的死亡更令人畏懼。25%～30%的癌癥患者在診斷的同時就伴有疼痛，65%～85%的患者在疾病晚期出現過疼痛。尤其在腫瘤持續進展時出現各種有原發灶或轉移灶產生并發癥時尤為顯著[1-2]。癌痛的治療在晚期癌癥的姑息治療中占很重要的地位，且癌痛的治療應貫穿整個癌癥治療中。在癌痛三階梯治療中，患者會用大劑量強阿片類藥物(HDM≥300 mg/d)鎮痛。但一些臨床醫生認為大劑量嗎啡會不可避免帶來嚴重的副反應。可能加速患者的死亡。通過臨床觀察大劑量強阿片類藥物(HDM≥300 mg/ d)產生的副反應不影響患者生存時間。本研究探討通過對劑量因素的認識，判斷大劑量嗎啡劑量在臨床中應用的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標準作者對2008年12月～2012年 10月在新鄉醫學院第三附屬醫院寧養院和腫瘤科服用大劑量強阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)的患者460例。所謂大劑量阿片類藥物定義為口服嗎啡量(或口服嗎啡等效劑量)≥300 mg/d[3]。口服嗎啡與其他阿片類藥物的換算方法，芬太尼透皮貼與口服嗎啡的等效關系。見表1[4-5]。對患者病歷進行回顧性分析，收集相關資料。包括患者的一般情況、醫學診斷、疼痛控制、緩釋嗎啡劑量、常規劑量外的補救劑量、聯合止痛藥的使用和輔助治療。且每位患者服用的強阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)，其中男248例，女212例。年齡13～76歲。平均（44.0±1.7）歲。活動能力表(KPS評分Karnofsky)從開始接受大劑量開始評估。最高位70分，最低為20分。

1.2 原發腫瘤部位 肺癌最常見，其次是胰腺癌、直腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、食管癌、結腸癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌和其他。見表2。

1.3 診斷依據 其中全部患者病例經臨床、影像和病理學檢查確診為晚期癌癥。預計生存期不大于6月。并簽麻醉藥品、第一類精神藥品使用同意知情書。使用管理使用同意知情書和同意無償使用服務相關所有資料確認書。

表1 阿片類藥物劑量等效關系換算

表2 腫瘤原發部位（n=460）

1.4 藥物分類 鹽酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸嗎啡片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼、劑量轉換成嗎啡時且每位患者服用的強阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)。

1.5 疼痛程度分級 采用數字評估法（numerical rating scale，NRS）結合口頭敘述法和面部表情評估法為評判標準。疼痛程度：使用數字0～10級疼痛評價量表，0為無痛；1～3級為輕度疼痛，疼痛可以忍受，并能正常生活睡眠不受干擾；4～6級為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用鎮痛藥物，睡眠受干擾；7～10級為重度疼痛，疼痛劇烈不能忍受，需要立刻鎮痛，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經功能紊亂或被動體位。其中NRS=7的患者130例。NRS=8患者143例。NRS=9患者187例。口頭敘述均為重度疼痛。

1.6 疼痛來源 其中腫瘤侵犯導致的疼痛為最多，其次為腫瘤診斷和治療導致的疼痛及腫瘤相關性疼痛占，以及癌癥無關疼痛。有些患者是合并多種疼痛原因。見表3。

表3 疼痛來源(可多選)

1.7 疼痛類型 傷害感受性疼痛占24.2%、神經病理性疼痛占75.8%。合并兩種疼痛占93%。疼痛類型分為：軀體痛、內臟痛、神經痛、骨痛。其中內臟痛為最常見。有的患者合并兩種以上疼痛。見表4。

表4 疼痛類型

1.8 給藥方法 接受鎮痛治療的患者全部按照三階梯鎮痛原則，采用口服給藥的方式用藥。采用嗎啡緩釋劑型按時給藥和即時嗎啡按需給藥的方法，控制重度癌痛。部分患者根據癌痛的性質、特征、采用輔助鎮痛藥物。對于高危副反應的提前給予預防藥物。以增加患者依從性和副反應。采用電話回訪、家庭探訪病人的方法跟患者家屬共同評估。評估鎮痛效果、副反應和生活質量以及患者對鎮痛的滿意度。并連續記錄鎮痛效果和藥物副反應。

1.9 癥狀分級 采用M.D安德森癥狀評估量表中文版（The Chinese version of the M.DAnderson Symptom Inventory，MDASI-C）進行癥狀分級評估。

2 結果

不良反應中以乏力的發生率最高，占96.3%。其次為便秘，一旦出現則需長期或間斷服用通便藥物伴隨至始終。導致便秘的因素是多方面的。區分便秘的病因不僅有助于便秘的治療，還會改善癌痛的治療效果。口服阿片類止痛劑的患者需藥物預防便秘。防治便秘藥物的劑量也隨止痛劑量增加而酌情增加。再者是惡心等消化道反應，對有惡心等消化道傾向的患者提前給予藥物治療。接受大劑量嗎啡類藥物時患者多已經耐受消化道反應。一旦出現，應按時給予止吐藥。效果不滿意可再聯合另一類藥物。聯合治療優于單方給藥。該不良反應隨著嗎啡類用藥時間的延長，患者可逐漸耐受。神經系統反應主要觀察的指標為認知障礙和意識模糊作為主要的判斷指標。其他的不良反應詳見表5。所有服用大劑量強阿片類藥物(HDM≥300 mg／d)無重大且致命的不良反應。另外，通過合理規范的用藥，未出現呼吸抑制和成癮性。

表5 各不良反應例數與發生率

3 討論

阿片類藥物是癌痛治療的核心藥物，但對其不良反應的過度擔心和缺乏防治經驗一直是影響癌痛治療效果的重要因素。癌癥疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷，疼痛是一種主觀的感受，嚴重損害腫瘤患者的生存質量。癌痛的治療在晚期癌癥的姑息治療中占很重要的地位，也是提高患者生活質量的重要部分[6]。癌痛的治療應該貫穿在整個癌癥治療之中，并且越早越好。在接受臨終關懷的患者約9%需要應用大劑量的嗎啡治療，男性和年紀輕的患者更加需要大劑量嗎啡治療。部分患者在慢性癌痛三階梯治療中會被大劑量強阿片類藥物(HDM＞299 mg／d)鎮痛。疼痛本身是嗎啡類藥物的天然拮抗劑，也是嗎啡呼吸抑制的天然拮抗劑[7]。阿片類藥物使用過程中出現耐受現象以及毒副反應可以通過阿片類藥物轉化來解決。嗎啡劑量有較強的臨床安全范圍。嗎啡劑量與一些臨床統計資料間存在著很強的相關性。沒有觀察到有意義的劑量限制性不良反應表明嗎啡劑量有較強的臨床安全范圍。大劑量嗎啡不影響患者生存時間，對劑量因素的認識將提高治療和預測可能大劑量嗎啡劑量的能力。大劑量嗎啡具有安全、鎮痛效果穩定等優點，大劑量嗎啡跟中小劑量相比便秘和胃腸道反應低，神經系統反應高。在常規治療基礎上加用心理干預，可以使患者疼痛控制率更高[8]。大劑量阿片類藥物用于國人癌痛患者是安全的，能使患者在生命的最后階段免除痛苦折磨[9]。應用大劑量強阿片類藥物(HDM＞299 mg／d)是緩解終末期患者癌痛有效且切實可行的辦法。

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Objective The aim of this study is to assess the eff i ciency, safety and side effects in advanced cancer patients who have

the high doses of opioids. Methods 460 advanced cancer patients who have received opioids for analgesia at doses equivalent to 300 mg of oral morphine. With the adjustment of analgesic drugs based on the principles of pain, patients’ pain had adequately controlled, and drug side effects and follow-ups had been continuously recorded. Results Pain control rate is 100%, the incidence of constipation constitutes 63% in adverse events, followed by gastrointestinal reaction. No respiratory depression and addiction are founded. Conclusion High doses of opioids has the advantages of safety, stable analgesic effect, and it def i nitely can also improve the patient's quality of life.

High doses of opioids；Side effects；Clinical observation

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.003

河南 453003 河南省新鄉醫學院第三附屬醫院寧養院 （李紹毅 郭喜云 張永喜 牛國強）