合成生物與生物安全*

馬延和????江會鋒????婁春波????劉??君????付??鈺????王欽宏????李??寅， 中國科學院天津工業生物技術研究所 天津 300308 中國科學院微生物研究所 北京 000

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合成生物與生物安全*

馬延和1江會鋒1婁春波2劉??君1付??鈺2王欽宏1李??寅1，2
1 中國科學院天津工業生物技術研究所 天津 300308
2 中國科學院微生物研究所 北京 100101

摘要合成生物學基于生物、化學、物理、計算、工程等多學科交叉，對生物體以工程化的方式重新設計甚至是從頭合成，將克服自然進化的局限，創造超越自然生命能力的合成生物，不僅對探索生命活動基本規律具有重要科學意義，也在工農業生產、環境保護、健康保健等領域具有巨大應用前景。隨著合成生物技術發展的日新月異，合成生物的應用范圍日益廣泛，如何保障合成生物的生物安全性成為一個極其重要并且亟待解決的關鍵問題。合成生物學研究中大量涉及來自于病毒、致病性細菌和真菌的強毒力基因元器件，且被設計和使用的毒性基因元件和調控元件的數目也從少數幾個躍升為幾十個、上百個，乃至整個基因組的重新設計和編輯改造。如果缺乏有效管控或被惡意謬用，這些人工合成生物體可能會對生態環境平衡、公共衛生安全乃至國家國防安全造成威脅。因此，在人工設計和改造生物體的過程中，必須建立系統的防范和監控體系，設計有效的方法和技術來阻止人工生命體在野外環境下的復制和增殖、遺傳信息的漂移以及阻斷其進化出新的環境適應性，做到完全的人工改造生物隔離，達到真正的人工可控生命目標，確保其生物安全性。文章綜述了合成生物學的研究進展和合成生物潛在的生物安全性威脅，以及合成生物的生物安全性防控設計策略，并對相關安全政策規章的制定給出了建議。

關鍵詞合成生物，生物安全，合成生物學

DOI 10.16418/j.issn.1000-3045.2016.04.007

*資助項目：中科院重點部署項目（KGZD-EW-606）

修改稿收到日期：2016年3 月2日

1　合成生物安全研究的重要意義

生命過程極其復雜，人們也一直致力于認識生命的機制，實現人工設計和改造具體的生命過程，以期更好地為工農業、環境保護和醫療健康服務。20 世紀 50 年代，沃森和克里克發現 DNA 的雙螺旋結構，并提出了遺傳信息傳遞的中心法則，將人類對生命機制的認識帶入了分子時代，是生命科學研究第一次革命的里程碑。第二次革命的里程碑則是由測序技術的發明而促成的“人類基因組”計劃，將人類對生命的認識推進到了組學時代。基于數學、物理學、計算科學、工程科學與生命科學的深度融合，合成生物學促使生命科學從觀測性、描述性、經驗性的科學，躍升為可定量、可預測、工程性的科學，推動了從認識生命到設計生命的質的變革，帶來了生命科學領域的第三次革命[1,2]。合成生物學理論和方法的引入，不僅顛覆了當前生命科學的研究范式，也將極大提升人類對生命工作原理的理解與操控，將可能為解決人類社會面臨的一系列社會、資源、環境等重大挑戰提供新的解決方案。

隨著合成生物學的快速發展，生物體的人工合成與改造變得越來越容易[3,4]。早期的合成生物學家僅能設計具有兩三個基因的按鍵式基因開關或震蕩器，而現在在工程學以及計算機設計的指導下，利用高效的 DNA 合成組裝技術，合成生物學已能設計包含十數個基因的復雜基因程序（圖 1），賦予合成生物各種嶄新的生物學功能，如青蒿素、紫杉醇、鴉片等植物藥物成份的微生物合成[5-7]、腫瘤的人工T細胞治療[8]、智能生物發酵控制[9]，甚至通過基因組全人工合成實現“人造生命”[10-12]。但是合成生物學家通過設計與改造賦予了合成生物超越自然生命體的特殊能力的同時，也暗示著其有可能產生巨大的破壞性。如果不予正確引導和規范，合成生物也有可能在生態、健康、生物恐怖等方面產生巨大生物安全隱患，并可能造成生命倫理問題。

近年來合成生物的應用范圍日益廣泛，合成生物的安全性也正逐步引起人們的關注甚至擔憂。合成生物學家在設計與改造合成生物的同時，也需要針對合成生物可能存在的生物安全問題進行研究，加強對合成生物在有毒代謝物合成、惡性快速生長、自然環境逃逸等安全性方面的人工控制能力。伴隨著合成生物超越自然的能力逐漸增強，國際上越來越多的合成生物安全性的控制研究也正在展開[13]。然而我國在合成生物的安全性領域紙上討論較多，實際合成生物安全性的控制研究活動很少。因此，我國合成生物的生物安全防控研究是亟待解決的重大問題，亟需加強合成生物安全性防控的研究，實現可控的人工生命進程，把不安全因素降到最低，確保合成生物在工業、環境、人類健康等領域的應用過程中是安全的、可控的。

2　合成生物安全的現狀與問題

隨著合成生物學的迅速發展，合成生物的安全性問題也日益突出。許多研究者和相關專業人員都傾向于認為新技術是可控的，其擴散是可預計的。然而，成癮化合物合成技術與核技術的歷史經驗告訴我們，必須警惕新技術可能帶來的社會風險。與此二者相比，合成生物學帶來的社會風險甚至更大。對于一個生命體而言，其具有自我繁殖、突變進化并適應環境等非生命體所不具備的特征，因此具備這些特征的人工改造生命體在缺乏有效的人工控制情況下有可能產生極其嚴重的后果。

圖1 在工計算機設計的指導下，利用高效自動化的DNA合成與組裝技術，可設計合成具有復雜基因程序的合成生物

（1）合成生物的人工生物元件可能對人類或其他生物和生態環境的安全性產生潛在威脅。例如，人工改造的細菌往往導入抗生素抵抗基因而便于人工篩選，如果這些細菌被釋放到環境中，這些抗生素基因有可能通過基因的水平轉移（horizontal gene transfer）被致病菌獲得，從而使得致病菌具有抵抗抗生素的能力，給細菌感染的治療造成很大的困難。同樣的機理，基因的水平轉移有可能讓致病菌通過獲得某些特定的基因而導致更強的致病能力。人工改造的細菌也有可能由于代謝通路的改變而產生預期外的新毒素，使非致病菌轉變成致病菌，危害人類的健康。

（2）合成生物的代謝產物可能存在生物安全隱患。當前的合成生物技術已經能夠實現將常見的化學品（如葡萄糖）合成為違禁藥品（如鴉片類分子、高毒性分子）的能力。例如鴉片分子合成的研究中需表達 14 個關鍵功能基因元件[7]，如果對這些功能元件沒有嚴格的控制，限制其合成與使用，那么就有可能會出現濫用合成生物造成生物安全隱患的情況。同時青蒿素、紫杉醇、依托泊苷等藥物分子合成途徑的發現展示出合成生物學解析復雜化合物天然合成路徑的能力持續增強。復雜藥物分子的生物合成途徑的成功實現，揭示出生物組合合成有可能產生全新的自然界不存在的生物分子。新生物分子的生物合成帶來的潛在生物安全問題，亟需全社會的關注。

（3）合成生物體有可能對環境產生潛在生物安全威脅。合成生物超越自然生物的特殊功能可以解決環境污染物的微生物降解難題，為環境污染物降解的研究開辟新的途徑。例如針對砷、鎘、鉻等重金屬、放射性金屬等環境污染物，利用生物吸附、氧化還原脫毒等機理，構建環境污染物的合成生物體系[14]；針對有機化合物代謝途徑，通過合成生物學技術構建新型合成生物體系，降解石油烴、2,4,6-三氯酚以及有機磷農藥等污染物[15]，實現有害有機化合物的快速降解。然而人工改造生命體通常具有普通生物體所不具有的生存優勢，如果逃逸到自然環境中，有可能因沒有限制而無限增殖，進而通過改變物種間的競爭關系而破壞原有的自然生態平衡，甚至取代其他物種，導致生物多樣性發生無法挽回的損失[16]。另外，由于生態環境的多樣性，在某個生態條件下無害的人工改造生命體，在另一個特殊的生境中可能會變得有害。合成生物的環境生物安全威脅防不勝防。

（4）合成生物還有可能被用于制造新的生物武器。合成生物技術的發展使得利用烈性傳染病菌和病毒制造危害巨大的生物武器成為可能。2005 年，美國疾病控制中心成功合成了西班牙流感病毒，該病毒在 1918 年暴發并造成了全球大約 5 000 萬人死亡[17]。2012 年，美國和荷蘭的科學家分別發現通過改造禽流感病毒 H5N1，可以使之獲得在哺乳動物雪貂中傳播的能力[18,19]。2013 年，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所等單位報道了通過將 H5N1 禽流感病毒和甲型 H1N1 流感病毒重組，構建了 127 種重組病毒；重組后的某些病毒具備通過空氣（氣溶膠）傳播的能力[20]。雖然這些實驗是在嚴格的生物安全隔離措施下完成的，不存在安全泄露的危險，但是這些成功的病毒合成也給予我們警示。可以預期，隨著合成生物學技術的不斷發展，在不久的將來，以天然病毒組為參照，個人是完全有能力合成一個具有烈性傳染能力的病毒的。如果恐怖分子利用合成生物學的技術發展生物武器，那么破壞能力將是難以估量的。

因此，傳統的公共衛生與傳染病防治政策已不足以應對當前合成生物研究被不恰當利用所可能造成的社會威脅。尤其是合成生物學受到工程學和計算機科學的影響，相比其他生命科學領域更加注重技術標準的兼容性和數據、材料的共享開放。這些對于合成生物學早期的快速發展來說是關鍵的催化因素，但是隨著合成生物學的成熟與擴散，兼容度高的技術標準與開放的材料和數據資源會帶來一定的社會風險，特別是考慮到有可能利用合成生物學技術制造病毒或者烈性致病菌等生物武器。規避合成生物的社會風險需要的不僅僅是研究人員的自律，還需要相關領域專家的廣泛參與。合成生物研究應該大力發展，但也不應是不受約束。2015 年初，美國政府叫停了通過改變流感病毒使其更具傳播性或致死性的功能獲得性（gain-of-function）研究，以便專家根據相關風險評估研究的利弊，此外還要求少數正在進行此類研究的研究人員自發中止，這可被視為對于合成生物研究生物安全風險問題的一個重要考慮。

3　合成生物的生物安全性研究策略

目前，對于合成生物的生物安全性的防控通常采用物理隔離的方法，即把人工改造的生物體通過各種方法局限在一個可控的空間范圍內，阻止其擴散到非可控的區域。但是，所有隔離措施都無法保證這些人工改造生物體可被完全、永久性地隔離于可控范圍內，僅僅是一個小小的意外事故或者操作失誤都會導致逃逸的發生。另外，由于合成生物設計與改造越來越方便，沒有安全管理的業余合成生物學愛好者或一些惡意生物恐怖分子都有可能造成合成生物安全的巨大危害。加之，目前采用的營養缺陷和毒素拮抗等生物隔離方法也因 DNA 重組突變的發生而非常容易失去控制。因此，對合成生物的安全性防控不能只著眼于有限的“防”，而應該利用相關的技術策略將“控”植入合成生物本身。為保證合成生物更加完善的生物安全性，可通過合成生物學的技術設計，阻止人工改造生命體在非可控條件下的復制和增殖、遺傳信息的轉移和非控制性進化及環境適應，在技術層面實現人造生命體的完全生物性隔離。為了達到合成生物的生物隔離目的，可以采用多種的技術設計策略。

（1）建立標準化合成生物元件庫。合成生物學發展的核心思想是基于標準化的生物元件設計，通過標準化的生物元件組合來實現新的生物學功能。按照生物元件功能，進行生物元件的安全性評級，對于具有安全風險的元件進行標簽設計并限制其信息公開。如果具有安全風險的生物元件構建的合成生物被惡意使用或者無意泄露到環境中，可以通過標簽的識別迅速鑒定所使用的元件，通過事先設定的方法來摧毀這些元件，從而快速消滅失控的合成生物。

（2）設計精準化人工調控的合成生物元件。實現合成生物元件的人工絕對控制，并設計相關策略阻止合成生物在進化壓力的驅動下失去人工控制，防止改造生物體逃逸人工控制。目前，已有研究將必須基因的啟動子更換為需要人造化學分子誘導的啟動子，在添加特定的人造化學物質時才能誘導表達，并通過特異位點重組酶來保證人工調控的絕對性[21]。另外設計最小基因組的人工合成生物，其任何部件都是必需的，而且細胞只展現部分生命特征，因此缺乏進化適應不同環境的內在素材，只能在特定的環境中生存，可被視為安全的生物個體[22]。但是由于環境條件的復雜性和物種間遺傳信息交流的可能性，仍需要關注其在不同的實際環境中的潛在行為和影響。

（3）創建正交化合成生物元件，預防人工合成生物與自然生物的遺傳信息交換。例如，采用20種天然氨基酸以外的非天然氨基酸置換生命進程必需酶中的天然氨基酸[23,24]；設計合成非天然的核苷酸或者具有同天然核酸完全不同化學骨架的核酸（xeno-nucelic acid, XNA）來取代天然核苷酸或者核酸[25,26]。拓展新的密碼子語言，并設計與之對應的新 tRNA 和酶系統，產生一個不同于自然的新人工遺傳系統，可以實現有效的生物隔離[24]。甚至設計完全不同于自然手性的人工合成生物體系。自然界中生物利用的氨基酸（除了無手性的甘氨酸）基本是左旋的，僅有極少量右旋存在于原核生物之中，而 DNA 和 RNA 都是右螺旋。Church 等[27]提出設計利用右旋氨基酸和左螺旋 DNA/RNA 的生命體，這種生命體可以實現生物隔離。這些新的合成生物設計理念和研究方向，雖然目前在技術實現上有很大的難度，但是可以有效實現自然生物隔離，相關研究應該引起足夠的重視和關注。

4　合成生物的生物安全性政策與法規建議

人工合成生物的設計可以幫助規避生物技術帶來的安全性風險，但僅僅是技術層面的設計策略是遠遠不夠的，需要政府制定相關的政策和法規來規范相應的研究。我國的合成生物學研究發展迅速，根據國情和實際需要，提出以下建議，希望合成生物研究在我國安全而快速的發展，更好地為國民經濟建設服務。

（1）針對合成生物的安全性必須建立健全的、規范的技術指南和國家層面的安全法規，對于任何合成生物的研究必須滿足規定的安全要求和遵守嚴格的安全程序。通過規范的培訓體系提高相關研究人員的安全意識，增強科研人員的道德修養和自律性，確保相關工作人員健康安全和環境生態安全，使得合成生物技術在安全、可控的范圍內為人類社會服務。

（2）搭建具有國際先進水平的合成生物元件庫。要在合成生物元件公布之前進行合理的審查并進行注冊，嚴格管理 DNA 合成服務，規范合成生物學的元件庫和公眾共享資源，在合成生物實際生產中要建立科學的監控措施，規范合成生物的安全和生態隔離級別。

（3）設立合成生物的安全性評審機構，建立完善系統的評估制度。加強人工合成生物體的復制特性、細胞嗜好性、宿主范圍、毒力變化、遺傳穩定性以及對環境和生態的影響評估，對合成生物的研發、生產和應用各個環節進行評估和監控，制定合理的防控技術方案與管理政策，以確保符合安全要求的合成生物研究和生產可以正常進行。

（4）建設人工合成生物的生物安全性的科普平臺。建立權威的科普宣傳平臺，提高公眾的認知程度，既要讓公眾認識到合成生物不是洪水猛獸，也要讓公眾了解合成生物安全性保障的必要。

（5）面對復雜的國際形勢，建立國家層面的合成生物安全應急委員會，應對突發的嚴重合成生物的生物安全事件。積極參與并主導國際合成生物安全相關科學工程計劃的研究與開發，從國家層面參與世界性生物安全法規和條例的制定，擴大我國在相關規則制定上的話語權。

5　結束語

任何技術的發展都可能是一把“雙刃劍”，合成生物學作為一種新興的、先進的科學技術，其研究與應用也有可能為社會帶來安全隱患[28]。建立一套科學規范的生物元件注冊、監管機制是確保合成生物學健康發展、合理應用，避免生物安全威脅的有效措施。現階段合成生物的研究在世界范圍內還處于初始階段，其生物安全性也是一個逐步認識完善的過程，相信通過積極探索，研究更加安全合理的設計策略，一定可以最大限度地保證合成生物的生物安全性，讓合成生物技術更好、更安全地為人類服務。

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馬延和 中科院天津工業技術所所長，研究員。1983年畢業于南開大學生物系微生物專業，分配到中科院微生物所工作，后分別在西班牙Alicante大學、英國Leicester大學學習進修，2005年獲得江南大學生物工程專業博士學位。現任國家“863”計劃生物醫藥領域專家組專家，國家“973”計劃重大項目首席科學家，國際嗜鹽微生物委員會委員，國家生物產業發展咨詢專家委員會副秘書長，中科院工業生物技術專家委員會副主任，中國生物工程學會副理事長、國際期刊 Saline Systems 副主編、3Biotech 副主編、AEM 編委、《生物加工過程雜志》副主編，第九屆國際嗜鹽微生物大會主席。主要從事極端微生物和酶的研究與利用，致力于工業生物技術的發展。發現并鑒定了多個具有重要應用價值的微生物新物種與新的工業酶基因。近年來，組織承擔了中科院重大項目、“973”項目、“863”重點項目等，在 PLoS ONE，AEM，JBC，J Bacteriol, Microbiology，Appl Environ Microbiol, Proteomics, IJSEM, Extremophiles 等國際專業刊物上發表論文100多篇，申請發明專利30多項，主編專著2部。新型甘露聚糖酶的研制以第一獲獎人獲得 2000 年度國家科學技術發明獎二等獎及1999 年度中科院發明獎二等獎。先后被評為“九五”國家重點攻關計劃全國先進個人、中科院第六屆“十大杰出青年”。為國家中長期科學和技術發展戰略規劃“戰略高技術專題”生物高技術子專題報告的執筆人之一。E-mail: ma_yh@tib.cas.cn

Ma Yanhe Received his Bachelor degree in biology from Nankai University in 1983 and PhD degree in fermentation engineering from Jiangnan University. Since 1983, he is with the Extremophiles Research Laboratory in the Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences（CAS）. He performed research in the Alicante University, Spain（1992）and the Leicester University, UK（2001）, as a visiting scientist. He is a Professor of Microbiology in the Institute of Microbiology, CAS, and the Head of National Engineering Lab for Industrial Enzymes. He is also the Director of Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, CAS. He is mainly interested in the biodiversity, physiology and application of extremophiles. He received ‘Invention Award of the Chinese Academy of Sciences’ in 1999, ‘National Award of Advanced Science and Technology’ in 2000. He is a member of the International Committee on Systematics of Prokaryotes（ICSP）Subcommittee on Taxonomy of Halobacteriaceae. He is also the Deputy Secretary-General of the Council of Chinese Society of Biotechnology, Vice-Chairman of the Glycobiotechnology Subcommittee of Chinese Society of Biotechnology, and Vice-President of the Beijing Society for Microbiology. In addition, he serves as Associate Editor of Aquatic Biosystems, 3Biotech and Chinese Journal of Bioprocess Engineering, Editorial board member of Applied and Environmental Microbiology. E-mail: ma_yh@tib.cas.cn

Synthetic Life and Biosecurity

Ma Yanhe1Jiang Huifeng1Lou Chunbo2Liu Jun1Fu Yu2Wang Qinhong1Li Yin1,2
（1 Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, Tianjin 300308, China; 2 Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China）

AbstractSynthetic biology is an emerging field of biological research that combines science and engineering to study the mechanism of life and for a variety of technological applications, which could enable scientists to design and construct increasingly complex genetic devices and circuits, to synthesize and assembly bacterial genomes, and to develop artificially modified biological systems to produce renewable chemicals, biofuels, pharmaceuticals, health care products and new tools for environment protection. With the rapid development of synthetic biology, an important andbook=438,ebook=58urgent problem is raised: how do we ensure the biosecurity of synthetic organism? In the synthetic organism related research, such as synthetic biology and the generation of genetically-modified organism, many high toxic biological parts from virus, pathogenic bacteria and fungi have been exploited. The numbers of toxic genes and regulating genes used in the research has risen to hundreds, and to even redesigning the whole genome. A lack of necessary oversight or malicious utilization, these synthetic organism can cause severe risks including irreversible effects on ecosystems, hazards to public health, and threats to the national security. Accordingly, it is necessary to design suitable strategies to achieve a high level biocontainment for engineered organism, which can prevent the non-intended proliferation in the natural environment, horizontal gene transfer, ability to evolve and adapt, so as to reach the final aim of “Artificial life”. Here, we will review the potential risks of synthetic organism and the strategies to make “artificial life”. Finally, some suggestions for enacting the norms of biosafety will be addressed. And proper regulations should be developed to support the innovation and related application transformation while protecting the public from potential harms.

Keywordssynthetic organism, biosecurity, synthetic biology