利用聚類分析挖掘中藥治療反復(fù)自然流產(chǎn)的用藥規(guī)律

Medication rule of traditional Chinese medicine on recurrent spontaneous abortion using cluster analysis

李鶴梅，石民彥（廣東省東莞市沙田醫(yī)院，廣東東莞523980）

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利用聚類分析挖掘中藥治療反復(fù)自然流產(chǎn)的用藥規(guī)律

Medication rule of traditional Chinese medicine on recurrent spontaneous abortion using cluster analysis

李鶴梅，石民彥
（廣東省東莞市沙田醫(yī)院，廣東東莞523980）

摘要目的：應(yīng)用聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥治療反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）的用藥規(guī)律，為臨床醫(yī)師診治該病提供參考。方法：制定檢索式，檢索2004-2014年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等期刊數(shù)據(jù)庫，采集中醫(yī)藥治療RSA的臨床文獻(xiàn)及方劑的相關(guān)數(shù)據(jù)，按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)處理后錄入數(shù)據(jù)庫，采用頻數(shù)分析、因子分析、聚類分析進(jìn)行整合分析。結(jié)果：研究共納入221篇文獻(xiàn)，256首方劑，165種中藥，總用藥2 691頻次；高頻藥物24種，出現(xiàn)1 972頻次，占總藥物頻次的73.28%，說明治療RSA所用中藥較集中。通過因子分析將所用藥物歸納為8個(gè)因子，有補(bǔ)益藥、理血藥、清熱藥、理氣藥、利水滲濕藥、固澀藥，占總用藥頻次的88.25%。結(jié)論：聚類分析揭示了RSA治療的5類聚類方，是中醫(yī)文獻(xiàn)中常用治療RSA的中藥，反映了RSA的證治規(guī)律和用藥思路。應(yīng)用聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法系統(tǒng)分析中藥治療反復(fù)自然流產(chǎn)的配伍規(guī)律，可為今后臨床治療反復(fù)自然流產(chǎn)提供有益的參考和借鑒。

關(guān)鍵詞反復(fù)自然流產(chǎn)；中藥；配伍規(guī)律；聚類分析

反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）的發(fā)生率約占妊娠的1%，自然流產(chǎn)3次后，下次妊娠發(fā)生流產(chǎn)率為25%～46%，給患者和家屬帶來很大痛苦，使患者對(duì)下次妊娠產(chǎn)生恐懼心理。RSA的病因復(fù)雜，約有40%原因不明，因此備受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注［1］。RSA屬于中醫(yī)“滑胎”范疇，中醫(yī)治療該病有獨(dú)特的優(yōu)勢，療效顯著。本文采用以病類方，收集有效方劑256首，經(jīng)解析后建立方劑特征數(shù)據(jù)庫，以聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘工具，在單味藥層次上進(jìn)行RSA方劑組成藥味的聚類研究，旨在挖掘證型分類、方劑的基本構(gòu)成和配伍規(guī)律，在一定程度上反映歷代中醫(yī)對(duì)于RSA治療的整體規(guī)律性，為臨床提供可借鑒的臨床組方用藥思路。

1資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1資料收集檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等期刊數(shù)據(jù)庫。以標(biāo)題、主題詞、關(guān)鍵詞為檢索入口，檢索式為（反復(fù)自然流產(chǎn)or習(xí)慣性流產(chǎn)or滑胎）and（中醫(yī)or中藥or中草藥or中醫(yī)藥），檢索2004-2014年10年國內(nèi)期刊發(fā)表的使用中醫(yī)藥治療RSA的臨床文獻(xiàn)。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療方法為單純使用中藥內(nèi)服方式治療，包括專家經(jīng)驗(yàn)、病例分析、對(duì)照試驗(yàn)、專方專藥研究。②所有中藥復(fù)方符合中醫(yī)理論、藥味完整、劑量準(zhǔn)確、主治明確，有效率在80%以上，研究樣本量不少于20例。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除了綜述、新聞、指南、摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型的文獻(xiàn)，使用中成藥注射液、含有輔助治療（如西藥、針灸、外治等）的病例報(bào)道，有效率在80%以下，研究樣本量不足20例，以及藥味不全、沒有給出藥物劑量或劑量不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)。如果是基本方加減用藥，按基本方處理，并將同一作者、同一方名和同一治法的文獻(xiàn)合并歸一。

1.2研究方法

1.2.1數(shù)據(jù)庫的建立及統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件建立RSA中醫(yī)文獻(xiàn)用藥數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫包括編號(hào)、方劑名、方劑組成、藥物劑量、主治、功效、歸經(jīng)、處方來源、處方備注等。數(shù)據(jù)由2人2機(jī)分別錄入，在數(shù)據(jù)錄入過程中，對(duì)涉及到的疾病、中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理；炮制后性味功效明顯改變或習(xí)慣分開用的藥物分計(jì)，如生地黃、熟地黃等。最后經(jīng)審核校對(duì)與原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致。

1.2.2數(shù)據(jù)挖掘

1.2.2.1頻數(shù)分析法對(duì)文獻(xiàn)中常用的有效中藥進(jìn)行頻數(shù)分析。

1.2.2.2因子分析法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，調(diào)用因子分析模塊，采用主成分分析法，因子采用最大方差旋轉(zhuǎn)法進(jìn)行運(yùn)算，對(duì)方藥組成進(jìn)行因子分析，研究中醫(yī)文獻(xiàn)中隱藏的方藥規(guī)律。

1.2.2.3聚類分析法對(duì)使用頻次10次及以上的藥物，按照其性味、歸經(jīng)和功效主治以分層聚類法進(jìn)行聚類分析。

2結(jié)果

2.1頻數(shù)分析

在篩選的221篇文獻(xiàn)中，收集方劑256個(gè)，總共使用了165味不同的中藥，總用藥2 691頻次，平均每個(gè)處方使用中藥12.53味，平均每味中藥使用16.30頻次，使用頻次在平均值以上的藥物有32味。高頻藥物（使用頻次≥25，即占用藥頻率≥0.78%）共24味，出現(xiàn)1 972頻次，占總用藥頻次的73.28%，說明RSA文獻(xiàn)方藥較集中。按藥物出現(xiàn)頻次、占方頻率降序排列，排序見表1。

表1　常用24味中藥的使用頻次統(tǒng)計(jì)

由表1可見，中醫(yī)治療該病的主要核心單味藥為川斷，其用藥頻次（170）和占方頻率（66.41%）明顯高于其他藥物，菟絲子使用頻次（164）和占方頻率（64.04%）居于第2位，白術(shù)、白芍、當(dāng)歸等8味藥的使用頻次亦在100以上，排名第3～10位。熟地、阿膠、黃芩、砂仁、山藥、枸杞的使用頻次在50以上，排名11～16位。其中有些藥雖運(yùn)用率不高，但體現(xiàn)了中醫(yī)臨床治療的靈活性，突出了中醫(yī)治療的針對(duì)性，是臨床辨證治療的特色用藥。

2.2因子分析

治療RSA的方劑所用165味藥物，運(yùn)用SPSS19.0進(jìn)行因子分析，因子分析特征值＞1，根據(jù)因子載荷的大小對(duì)藥物進(jìn)行歸類（其標(biāo)準(zhǔn)是保留載荷值在0.2以上的變量），結(jié)合中醫(yī)藥理論，得到下列中藥群，計(jì)算出藥物品種和頻次，結(jié)果見表2。

表2　RSA常用藥物因子分析表

由表2可知，在RSA的治療上，方劑用藥龐雜，種類繁多，選擇藥物比較分散，但藥物功效相對(duì)集中。使用頻率居前的藥類依次是補(bǔ)益藥、理血藥、清熱藥、理氣藥、利水滲濕藥、固澀藥等類別，但仍以補(bǔ)益藥比例最大，理血藥和清熱藥次之，這幾類藥物的配伍應(yīng)用是中醫(yī)治療RSA的基本配伍規(guī)律。補(bǔ)益藥、理血藥、清熱藥的使用頻次皆在100次以上，這3類藥占全部藥物的81.42%。其中補(bǔ)益藥使用最頻繁，共1 705次，占全部藥物使用頻次的63.36%。補(bǔ)益藥主要是補(bǔ)腎陽，具有特異的安胎作用，是安胎、保胎之上品，臨床應(yīng)用最為廣泛，如川斷含有維生素E，是理想的保胎藥。其次為理血藥，如當(dāng)歸，可補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便，其生藥對(duì)子宮有雙向調(diào)節(jié)作用，并有抗維生素E缺乏的作用。清熱藥，如黃芩，清熱瀉火、燥濕、止血、安胎，對(duì)血熱型胎動(dòng)不安用之尤宜。以上3類藥物使用頻率較高，與現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療RSA的用藥規(guī)律相一致，同時(shí)從另一方面證實(shí)了中醫(yī)辨證論治用藥的科學(xué)性、合理性。

2.3聚類分析

聚類分析是將隨機(jī)現(xiàn)象歸類的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，可將一組數(shù)據(jù)按照本身的內(nèi)在規(guī)律較合理地分為幾類，可縮小全憑主觀判斷所造成的誤差，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果更具客觀性，可用于中醫(yī)證候在分類面貌不清楚的條件下進(jìn)行探索性的分類。本研究通過聚類分析把使用頻次10次及其以上的藥物，按照其性味、歸經(jīng)和功效主治以分層聚類法進(jìn)行聚類分析，共聚為5類，經(jīng)專家組討論后確定，第一類：補(bǔ)腎益氣、調(diào)經(jīng)固沖，聚類的藥物有川斷、菟絲子、黨參、白術(shù)、阿膠、杜仲、當(dāng)歸、熟地、鹿角膠、枸杞、砂仁等。第二類：益氣養(yǎng)血、固腎調(diào)沖，聚類的藥物有人參、黃芪、當(dāng)歸、川斷、黃芩、白芍、熟地、川芎、砂仁、白術(shù)等。第三類：疏肝理氣、調(diào)理沖任，聚類的藥物有當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、菟絲子、川斷、牛膝、柴胡、生地、丹皮、赤芍等。第四類：逐瘀蕩胞、調(diào)經(jīng)固沖，聚類的藥物有當(dāng)歸、川芎、熟地、菟絲子、鹿角膠、五靈脂、赤芍等。第五類：滋腎益陰、涼血調(diào)沖，聚類的藥物有阿膠、白芍、麥冬、生地、玄參等。以上5類功效藥物不僅涵蓋了RSA的一些基本治法，如以腎虛為本，血瘀、濕熱、痰濕為標(biāo)，治療以補(bǔ)腎益氣固胎為主，佐以活血化瘀、清熱利濕等法，覆蓋了90%以上藥物，基本反映了RSA病證治規(guī)律和用藥思路，也是中醫(yī)文獻(xiàn)中治療RSA的常用藥物。

3討論

通過對(duì)中醫(yī)藥治療RSA臨床文獻(xiàn)篩選出的256首方劑進(jìn)行用藥頻數(shù)、因子、聚類等方法分析其方藥證治規(guī)律，總結(jié)出對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)的治療以補(bǔ)虛藥為主（尤其是補(bǔ)氣與補(bǔ)陽藥），清熱藥、理血藥、收澀藥為輔，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念和辨證論治［2］。概括為這一治療體系的數(shù)據(jù)集合，對(duì)中醫(yī)用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，表明疾病用藥規(guī)律的研究結(jié)果與傳統(tǒng)病機(jī)認(rèn)識(shí)是基本吻合的。

3.1 RSA病機(jī)與辨治要點(diǎn)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致流產(chǎn)的原因雖然較多，但總不外乎腎氣不足、脾氣虛弱，氣血乏源，胎失所養(yǎng)，故以補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血為治療大法。具體以病因病機(jī)分為4型：①脾腎兩虛，胎失系載。因腎主生殖為先天之本，脾主運(yùn)化為后天之本，輸布水谷精微以養(yǎng)精血。脾腎虛而沖任不固，固攝無權(quán)，胎失系載。②氣血虛弱，胎失載養(yǎng)。“婦人以血為本”，氣血虧虛，沖任失養(yǎng)，胎失氣載血養(yǎng)而不固。③陰虛血熱，胎元不固。素體陰虛，孕后陰血聚下以養(yǎng)胎元，陰液虧乏生內(nèi)熱，熱移沖任，損傷胎氣，胎元失固。④瘀血內(nèi)阻，胎失所養(yǎng)。母體素有癥病，或瘀血內(nèi)阻沖任，惡血不去，新血不生，孕后胎失所養(yǎng)而墮。

3.2方劑配伍特點(diǎn)

方藥聚類組合以補(bǔ)益為主，兼顧清熱、固澀等，具有補(bǔ)腎健脾、清熱養(yǎng)陰、生津止渴、收斂固澀等功效，起到補(bǔ)腎、健脾、益陰、養(yǎng)血、清熱、調(diào)氣、安胎等作用，可用于各種原因所致的流產(chǎn)。藥性方面溫?zé)嶂源笥诤疀鲋裕幬餁w經(jīng)以肝、腎和脾為主。大多數(shù)醫(yī)家在保胎時(shí)多重脾腎，補(bǔ)脾腎這一思想幾乎貫穿了所有的證型。補(bǔ)腎首推川斷、菟絲子、桑寄生、阿膠4種藥，占方頻率均在30%以上，“菟絲子大能補(bǔ)腎，腎旺自能蔭胎也。愚于千百味藥中，得一最善治流產(chǎn)之藥，乃菟絲子是也。”寄生能養(yǎng)血、強(qiáng)筋骨，大能使胎氣強(qiáng)壯；黃芪、白術(shù)、砂仁健脾益氣和胃；阿膠、白芍、艾葉養(yǎng)血止血；黃芩清熱安胎，甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理研究表明：菟絲子具有雌激素樣活性，川斷含有維生素E，兩者可促進(jìn)子宮及胚胎發(fā)育；而且菟絲子、白術(shù)有雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用；黃芩對(duì)子宮平滑肌的收縮有較強(qiáng)的抑制作用，且可對(duì)抗前列腺素收縮子宮的作用；杜仲、黃芪、白芍、甘草等有鎮(zhèn)靜解痙之效［3］，并與黃芪中所含的黃酮化合物及當(dāng)歸中所含的揮發(fā)性成分協(xié)同抑制宮縮；陳皮燥濕化痰、理氣健脾，抑制子宮收縮；益母草改善血流動(dòng)力，改善微循環(huán)。

3.3方劑基本結(jié)構(gòu)

聚類分析［4］所挖掘的數(shù)據(jù)提示，治療RSA方的基本結(jié)構(gòu)主要有以下幾種模式：①基于腎氣不足、胞脈受阻的用藥：如菟絲子、熟地、杜仲、桑寄生、川斷、鹿角膠、山藥、黃芪、黨參、川芎等，用以補(bǔ)腎養(yǎng)胎、活血祛瘀。②基于脾腎兩虛、沖任不固的用藥：黨參、白術(shù)、熟地、黃芪、川斷、黃芩、杜仲、砂仁、枸杞、白芍、艾葉、山藥、山萸肉、桑寄生、甘草等，用以健脾補(bǔ)腎，暖宮安胎。③基于氣血兩虛的用藥：黨參、白術(shù)、熟地、白芍、黃芪、當(dāng)歸、杜仲、砂仁等，用以補(bǔ)氣養(yǎng)血、固腎安胎。④基于陰虛血熱、胎元不固的用藥：生地、菟絲子、白芍、山藥、川斷、黃芩、茯苓等，用以滋陰養(yǎng)血、清熱安胎。⑤基于濕熱內(nèi)蘊(yùn)胞宮的用藥：黃芪、當(dāng)歸、杜仲、川斷、黃芩、生地、茯苓等，用以清熱利濕、涼血活血安胎。

3.4種子類中藥的運(yùn)用

種子類中藥在RSA的治療中普遍使用，中醫(yī)認(rèn)為，種子有繁殖的特性，取類比象，對(duì)人類的助孕生殖也有一定作用［5］。在256首方劑中，大部分含有種子類中藥，尤其是具有補(bǔ)腎作用的藥物，如補(bǔ)腎陰的枸杞、女貞子，補(bǔ)腎陽的菟絲子、補(bǔ)骨脂、葫蘆巴等。種子類中藥多屬平性，寒性者較少，其具甘味者多；多歸大腸經(jīng)，符合RSA治療藥物的藥性特點(diǎn)。

3.5活血化瘀藥的應(yīng)用

反復(fù)自然流產(chǎn)，臨床常用固腎健脾、益氣養(yǎng)血等法治療，而活血化瘀法在治療本病中應(yīng)用較少。許多醫(yī)家認(rèn)為活血化瘀藥易損傷胎兒，將其列為妊娠禁忌藥，如川芎、三七、丹參、益母草等。現(xiàn)代藥理研究表明單味藥物的藥理及毒理研究提示某些活血藥可興奮子宮或誘發(fā)染色體畸形，但中藥復(fù)方經(jīng)過配伍后臨床效應(yīng)與單味藥物的藥理作用不盡相同。有研究認(rèn)為活血化瘀法能夠進(jìn)一步改善胞宮之血液循環(huán)和組織營養(yǎng)狀態(tài)，利于固胎［6］。如妊娠期使用少腹逐瘀湯、桂枝茯苓丸等活血藥在古代文獻(xiàn)中屢見不鮮，現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用活血化瘀藥治療ABO血型不合引起的滑胎取得了明顯療效。在統(tǒng)計(jì)的256首方劑中也有應(yīng)用，如川芎、三七、丹參、益母草等，尤其是川芎占方頻率達(dá)15.23%。但三棱、莪術(shù)破血之力過強(qiáng)，非到必用之時(shí)不用。川楝子、五靈脂、牛膝礙胎，慎用。有藥理研究表明益母草有很強(qiáng)的宮縮作用，妊娠晚期慎用。

“基于臨床的方劑配伍規(guī)律”是2011年度國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（“973”計(jì)劃）項(xiàng)目3個(gè)重點(diǎn)支持

的中醫(yī)研究項(xiàng)目之一［7］。方劑的配伍是方劑學(xué)的核心問題，已經(jīng)存在的數(shù)十萬首方劑中，藥物與藥物間的組合是遵循著一定的規(guī)則的。本文采用以病類方法，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)方劑配伍方法在更高層次上的認(rèn)識(shí)和概括，找到藥物間相互組合的固定規(guī)則，驗(yàn)證已有知識(shí)，質(zhì)疑已有知識(shí)，發(fā)現(xiàn)新知識(shí)，對(duì)于指導(dǎo)臨床用方以及豐富和發(fā)展方劑學(xué)理論具有重要的意義。

本研究進(jìn)行的挖掘分析僅針對(duì)組成復(fù)方的藥味，沒考慮各藥味的藥量特征。主要原因是聚類分析只考慮該藥味是否出現(xiàn)以及不同藥味之間的聯(lián)系，而不考慮該藥味的藥量。中醫(yī)劑量在臨床治療中同樣起著非常重要的作用，因此，本研究只能在一個(gè)側(cè)面反映出復(fù)方在藥味配伍方面的規(guī)律和用藥特點(diǎn)，在某種程度上可為今后臨床治療RSA提供有益的參考和借鑒。

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（編輯：梁葆朱）

中圖分類號(hào)：R289.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-0258（2016）02-0006-04

［作者簡介］李鶴梅，副主任醫(yī)師，E-mail：lihemei@163.com