動脈自旋標記在腦腫瘤分級評估中的診斷意義

王玉芳，侯 博，張曉瑞，張 敏，楊素君，相世峰

(河北省邯鄲市中心醫院CT室，河北 邯鄲 056001)

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·論 著·

動脈自旋標記在腦腫瘤分級評估中的診斷意義

王玉芳，侯 博，張曉瑞，張 敏，楊素君，相世峰

(河北省邯鄲市中心醫院CT室，河北 邯鄲 056001)

目的探討通過動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)灌注成像技術測量腦腫瘤患者腦血流量(cerebral blood flow，CBF)對于腦腫瘤術前分級的價值。方法選擇PubMed、Web of Science、Embase、中國醫藥研究(China BioMedicine，CBM)、CINAHL、Cochrane Library和中國知網(China National Knowledge Internet，CNKI)等數據庫檢索相關文獻，評價ASL和腦腫瘤之間的關聯。將獨立對納入研究的質量進行評估，并將計算各研究的標準化均差(standard deviation，SMD)及其95%置信區間(confidence interval，CI)。結果本次Meta分析共納入來自12項研究的475例患者，并對其進行了統計分析。結果表明，高級別腦腫瘤患者的腫瘤相對血流量(tumor relative blood flow，rTBF)和大腦相對血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)顯著高于低級別腦腫瘤患者。按國家分層的亞組分析發現，在美國、韓國和中國的高級別腦腫瘤患者中，高rTBF值是ASL的主要預測手段；在美國和中國結合ASL成像技術發現，高級別腦腫瘤患者的rCBF值更高。進一步的亞組分析發現，所有亞組中rTBF值與高級別腫瘤呈正相關，而rCBF值僅在白質組中呈正相關。結論高級別腦腫瘤患者的rTBF和rCBF值更高，提示ASL可用于腦腫瘤分級時的鑒別診斷。

腦腫瘤；自旋標記物；Meta分析

腦腫瘤是腦內或中腦導水管內細胞的異常生長[1]，發病率逐年升高，且臨床類型較多。良性或低度惡性腦腫瘤行手術可以完全切除，術后復發率低，而高度惡性腦腫瘤術后復發率較高，因此腦腫瘤性質和級別的判斷對于選擇合適的治療方案作用重大。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)灌注成像技術可客觀評價腦腫瘤的血管生成程度，對腫瘤分級及惡性程度作出合理評估。動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)作為MRI灌注成像的一種新技術，可用于測量腦血流量(cerebral blood flow，CBF)，并且完全無侵入性，無電離輻射，可重復測量，技術日益成熟。ASL不使用順磁造影劑，而主要通過磁場來標記動脈血中的水分，是一種兼具內源性和擴散性的標記物[2]。采用ASL的MRI灌注成像技術能測量不同類型和不同時期腦腫瘤患者的CBF值，為臨床診斷提供大量有意義的微血管生成信息[3]。已有的研究表明，ASL對于監測腦腫瘤療效具有重要的臨床價值[4-5]。不過也有研究持反對意見[6-7]。考慮到現有研究存在的不一致性，本研究旨在通過Meta分析確定ASL在腦腫瘤分級中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過查找PubMed、 Web of Science、Embase、CINAHL、CochraneLibrary、中國醫藥研究(China BioMedicine，CBM)、Cochrane Library和中國知網(China National Knowledge Internet，CNKI)數據庫中有關評估ASL和腦腫瘤之間關系的文獻，檢索范圍截至到2014年5月31日。利用檢索詞“腦腫瘤”以及“連續動脈自旋標記灌注MRI”或“動脈自旋標記”或“ASL”或“動脈自旋標記技術”等進行檢索。此外，還將手動查找其他相關文獻。納入本研究的主要入選標準首先是基于人群的隊列研究，其次研究指標包括不同級別腦腫瘤的腫瘤相對血流量(tumor relative blood flow，rTBF)和大腦相對血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)值。研究對象若是通過MRI或CT成像診斷為腦腫瘤的患者，也將納入本研究。納入的研究必須提供高級別和低級別腫瘤患者的病例數以及rTBF、rCBF的詳細數值。剔除標準有：①研究對象<5例；②研究對象存在重疊現象(>50%)；③研究中存在重要數據缺失。如果遇到2項研究的研究對象基本相同，只納入最近的1項或數據最完整的1項。

1.2 數據提取 為了減少研究偏倚并加強研究可信度，基于相同的納入標準，2名研究者分別單獨檢索文獻，在討論和檢查之后，納入符合要求的文獻。提取相關數據如下：第一作者、發表年份、發表雜志、研究設計、研究類型、樣本量、性別、年齡、國家、種族、腫瘤病理分級、研究大腦區域、ASL、rTBF和rCBF值。由于研究對象的種族不同，將研究對象分為亞洲人和白種人。

1.4 數據處理與分析 為了最大限度地降低研究之間存在的系統差異，運用隨機效應模型或固定效應模型來實施本次Meta分析。當研究中存在異質性時運用隨機效應模型；不存在異質性時運用固定效應模型。在比較高級別腫瘤患者組與低級別腫瘤患者組的rTBF和rCBF值、按國家區分的亞組分層分析以及涉及討論潛在修飾效應研究時，采用Z檢驗并計算其標準化均差(standard deviation ，SMDs)和95%置信區間(confidence interval，CI)。異質性檢驗采用的是CochranQ檢驗(P<0.05為差異有統計學意義)。還采用了I2檢驗來測試研究的異質性。此外，還進行了敏感性分析，通過逐個剔除單個研究判斷其對最后結果的影響(如對SMDs的影響)，觀察該研究是否對總體研究結果造成影響。發表偏倚會影響真實性，研究中采用漏斗圖來估算發表偏倚，Egger線性回歸檢驗評價漏斗圖的對稱性。所有檢驗都基于雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。為了確保研究結果的準確性，2名研究者分別在STATA 12.0版本中錄入所有數據(Stata Corp, College Station,TX,USA)進行分析。

2 結 果

2.1 納入研究的基線特征 最初通過關鍵詞檢索得到108篇文獻。在篩選過標題及關鍵詞之后，剔除75項研究(2項重復研究，16項為信件、Meta分析或綜述，27項非人群研究，30項與主題不相關)。剩下的33項研究中又剔除了19項(3項不是隊列或病例對照研究，6項與ASL無關，10項與腦腫瘤無關)。之后又剔除了2項研究(因為沒有提供足夠的信息)。最后得到論文12篇。12篇文獻中共有475例研究對象(274例高級別腦腫瘤和201例低級別腦腫瘤)。發表年限從2007年到2014年為止。所有文獻均為隊列研究，其中7項研究的研究對象為亞洲人和5項研究為白種人，所有研究均評估了不同時期腦癌患者的rTBF、rCBF與ASL之間的關系。本次Meta分析的分層依據為大腦不同區域(腦灰質、腦白質、半球和小腦)。所有納入研究中ASL成像儀器型號分別有GE 3.0T、1.5T GE、西門子3.0T和西門子1.5T。所有納入研究質量評分均高于22(質量好)。見表1。

2.2 ASL分別在低級別和高級別腦腫瘤患者中的應用 12項隊列研究均與ASL有關。通過ASL技術得到的rTBF值以及rCBF值與不同腦腫瘤分級之間均有關聯(圖1)。經過Meta分析發現，高級別腦腫瘤患者的rTBF值以及rCBF值均高于低級別患者(rTBF∶SMD=1.81，95%CI：1.54～2.09，P<0.001；rCBF∶SMD=0.74,95%CI:0.38～1.10,P<0.001)。按照不同國家分層的亞組分析表明，美國、韓國和中國的高級別腦腫瘤患者中，ASL能夠很好地預測高rTBF值(P<0.001)，但在低級別腦腫瘤患者中效果不顯著(圖2)。此外，亞組分析結果還提出，除了印度、瑞典和德國(P<0.05)，美國和中國的高級別腦腫瘤患者的rCBF值高于低級別患者(P<0.05)(圖2)。根據大腦區域分層的亞組分析結果顯示，利用ASL成像技術得到的大腦灰質區、白質區和半球區域中，均發現高級別腦腫瘤與rTBF值之間存在正關聯(P<0.05)(圖2)。另外，亞組分析結果提示，利用ASL成像技術得到的大腦白質區中，高級別腦腫瘤與rCBF值之間存在正關聯(SMD=0.90, 95%CI:0.44～1.36,P< 0.001)，然而在大腦半球和小腦區域未能得到相似結果(P<0.05)(圖2)。

2.3 敏感性分析和發表偏倚 敏感性分析的結果：單個結果研究不會對總體研究造成顯著影響，研究結果具有穩定性。根據12項研究中的rTBF值制成的漏斗圖呈現不對稱性，提示存在發表偏倚。Egger線性回歸法和fail-safe N法得到相同結論(P=0.005)。rCFB值的漏斗圖呈現對稱性，Egger線性回歸法和fail-safe N法也證明不存在發表偏倚(P=0.275)。

圖1 ASL技術對評估顱內腫瘤分級重要性的森林圖

Figure 1 Forest plots of included studies for the diagnostic significance of ASL in the assessment of tumor grade in brain

圖2 ASL技術對顱內腫瘤分級的亞組分析

Figure 2 Subgroup analysis by country and reference tissue of the diagnostic significance of ASL in the assessment of tumor grade in brain

表1 納入文獻的基線特征、研究方法及NOS評分

NOS:Newcastle-Ottawa評價系統

3 討 論

本次Meta分析的主要目的是探討ASL技術對于術前腦腫瘤分級的診斷價值，研究結果表明高級別腫瘤患者的rTBF值和rCBF值均高于低級別患者，換言之ASL技術可以作為一種評價微血管灌注的有效方法，它可用于今后對高級別和低級別腦腫瘤的鑒別診斷。腦腫瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，其特征有高發病率、高病死率、高復發率和低治愈率[16]。值得一提的是，腦腫瘤的病理分級通常與腫瘤血管生成的嚴重程度和微循環中灌注的程度相關[17]。腫瘤分級和腫瘤血管生成的嚴重程度可能對腦腫瘤的治療和預后有顯著影響，所以對它們作出準確地診斷是很重要的。如今，動態磁敏感對比(dynamic susceptibility contrast)和ASL是2種主要的MR灌注成像方法，用來檢測腫瘤血管生成[16]。ASL灌注成像采用的示蹤物是內源性物質(利用磁場為血液中的水分作標記)，以便在血液中擴散同時又不會受到血腦屏障的破壞[13]。根據MR灌注加權成像和腦腫瘤的分子病理學的原理，許多研究已發現rCBF和rTBF值與腫瘤微血管密度和血管內皮生長因子的表達呈正相關[2-17]。在這方面，ASL灌注成像能夠客觀地評價腦腫瘤血管生成的嚴重程度，并且合理地估計腫瘤分級和惡性程度。本研究結果顯示，ASL灌注成像可以通過rCBF和rTBF值區分腦腫瘤的分級。Yoo等[9]研究發現從ASL灌注成像計算得到的高級別膠質瘤患者的rTBF值明顯較高，且ASL可用于腦腫瘤分級時的鑒別診斷。Thomsen等[6]研究表明ASL灌注成像得到的高級別腫瘤患者的rCBF值顯著高于低級別患者，從而得出結論即ASL作為一種有效的MR灌注成像技術可以用來評價腦膠質瘤。

在本研究中按照國家以及大腦區域進行分層，對所有納入研究進行亞組分析。按照國家分層的分析結果表明，在美國、韓國和中國高級別腦腫瘤患者中，由ASL成像得到的rTBF值顯著高于低級別患者。按照腦組織分層的亞組分析發現，在大腦灰質、白質和半球區rTBF值與腦腫瘤分級呈正相關。研究結果表明，由國家和大腦區域引起的差異并不會影響rTFB值的鑒別診斷準確性。本研究采用的相同的亞組分析方法來研究rCBF值。除了印度、瑞典和德國，美國和中國的高級別腦腫瘤患者的rCBF值高于低級別患者，提示研究對象之間所屬國家的差異有可能造成研究結果的異質性。另外，亞組分析結果還提示，在大腦白質區域高級別腦腫瘤與rCBF值之間存在正關聯，而在大腦半球和小腦區域未能得到相似結果。因此，國家和大腦區域的不同，勢必會影響rCBF值的預測正確性。總之，本研究結果大體上與其他相關研究結果相似，rTBF值和rCBF值與腫瘤分級呈正相關，表明ASL作為一種有效的MR灌注成像方式可以用來測算腦腫瘤的血流動力，且ASL可用于腦腫瘤的術前評級。

雖然本研究與單個研究相比已經減少了一定的隨機誤差可能性，并且盡量還原ASL的真實效用，但是它還是存在著一些局限。首先，納入研究數量較少(尤其是有些納入研究的樣本量較小)可能會導致研究結果的有效性不夠顯著；其次，納入研究中的樣本量相對較小，這限制了評估潛在的發表偏倚。因此，現有的發表偏倚可能低估了真實的鑒別診斷效率。再者，研究語言偏倚，因為本研究只納入了符合條件的英文和中文研究，可能由于語言的障礙遺漏相關文獻的檢索，從而發生偏倚。

綜上所述，rTBF值和rCBF值與腫瘤分級呈正相關，提示ASL作為一種有效的MR灌注成像方法，可以用來測算腦腫瘤的血流動力和腫瘤的術前評價。考慮到之前提到的研究局限，研究者需謹慎運用本次Meta分析的結果。今后還需要設計更多大樣本、高質量的隨機對照實驗和效果分析研究。

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Diagnostic significance of arterial spin labeling in the assessment of tumor grade in brain

WANG Yu-fang, HOU Bo, ZHANG Xiao-rui,ZHANG Min, YANG Su-jun, XIANG Shi-feng

(Department of CT, Handan Central Hospital of Hebei Province, Handan 056001, China)

Objective To assess the arterial spin labeling(ASL) perfusion imaging measurement of cerebral blood flow(CBF) in patients with brain tumors, and assessing preoperative tumor grade in brain. Methods PubMed, Web of Science, Embase, China BioMedicine(CBM), CINAHL, Cochrane Library, and China National Knowledge Infrastructure(CNKI) databases were chosen to evaluate the associations between ASL and brain cancer. The quality of the included trials was evaluated. Standardized mean difference(SMD) at 95% confidence interval(95%CI) was also calculated. Results Four hundreds and seventy five patients were enrolled into this Meta-analysis from 12 eligible studies and were selected for statistical analysis. Results showed that relative tumor blood flow(rTBF) and relative cerebral blood flow(rCBF) in high-grade brain cancer patients were faster than those in low-grade brain cancer patients. Subgroup analysis stratified by country implied that ASL may be the main prediction of increased rTBF in high-grade brain cancer patients among USA, Korea and China; and rCBF was faster in high-grade brain cancer using ASL in USA and in China. Further reference by tissue-stratified analysis revealed a positive association of rTBF with high-grade brain cancer by utilization of ASL in all the experimental subgroups, while rCBF was only correlated in white subgroups. Conclusion These results showed that rTBF and rCBF were faster in high-grade brain cancer patients, suggesting that ASL may provide suitable measurement for the differential diagnosis of tumor grade in brain.

brain neoplasms；spin labels；Meta-analysis

2016-01-29；

2016-03-07

王玉芳(1965-)，男，河北辛集人，河北省邯鄲市中心醫院副主任醫師，醫學學士，從事醫學影像診斷研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.012

R739.41

A

1007-3205(2016)04-0416-06

劉斯靜)