阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者髓鞘與軸突的損傷研究

曹豈溱，牛彩虹，齊進沖，魏榕辰，楊冀萍，耿左軍

(河北醫科大學第二醫院醫學影像科，河北 石家莊 050000)

?

·論 著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者髓鞘與軸突的損傷研究

曹豈溱，牛彩虹，齊進沖，魏榕辰，楊冀萍*，耿左軍

(河北醫科大學第二醫院醫學影像科，河北 石家莊 050000)

目的應用磁共振擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)評價阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者腦白質髓鞘和軸突的損傷。方法收集OSAHS患者26例，以及與OSAHS組年齡、性別相匹配的正常志愿者22例，2組均為男性，行常規顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描及DTI掃描。用DTI Studio軟件和基于Matlab平臺的SPM8和REST軟件對所采集的圖像進行后處理，并通過基于體素的分析(voxel-based analysis,VBA)方法分析，觀察OSAHS組患者軸向擴散系數(axial diffusivity,AD)及徑向擴散系數(radial diffusivity,RD)相對于正常對照組的變化，得出2組差異有統計學意義的腦區位置以及簇體積。結果與正常對照組比較，OSAHS組患者部分腦區AD與RD值顯著減低(P<0.01)，AD值下降的區域主要位于額葉及頂葉皮質、后扣帶回、腦干、腹外側核、胼胝體、背側丘腦、海馬及小腦等，RD值下降的區域主要位于額葉、頂葉及顳葉皮質、前扣帶回、后扣帶回、腦干、腹外側核、胼胝體、背側丘腦、海馬、小腦、楔前葉及島葉等。結論 OSAHS患者多個腦區AD與RD值均較正常志愿者明顯減低，表明OSAHS患者腦白質髓鞘和軸突存在著廣泛的損傷。運用基于體素的全腦分析方法對DTI進行分析，可以定性分析腦白質的微結構，進而評價OSAHS患者的腦白質損傷。

睡眠呼吸暫停,阻塞性；彌散磁共振成像；軸突；髓鞘

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)特點是睡眠期間上呼吸道部分阻塞反復發作，導致睡眠障礙和慢性間歇性低氧血癥。OSAHS在成人中占2%～4%[1]，而60歲以上人群的患病率高達20%～40%[2]，是多種疾病的一個重要的獨立危險因素[3]。磁共振擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)對腦組織的微觀結構顯示較好，其徑向擴散系數(radial diffusivity,RD)、軸向擴散系數(axial diffusivity,AD)可以反映腦白質不同類型的病理狀態[4]，相應數值的變化分別代表髓鞘和軸突的變化。本研究旨在運用DTI序列探討OSAHS患者腦白質及其微觀結構的損傷情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1—12月在河北醫科大學第二醫院睡眠鼾癥科門診就診的OSAHS患者26例為試驗組，年齡30～59歲，平均(43.19±8.97)歲，均為男性，體質量指數(body mass index，BMI)21.1～35.3，平均(29.57±2.99)。主要的臨床表現為夜間睡眠時打鼾，或有憋氣及夜尿，日間乏力或嗜睡等癥狀。選擇與試驗組年齡、性別相匹配的正常志愿者22例作為對照組，年齡31～58歲，平均(44.09±8.62)歲，也均為男性，BMI 20.8～25.3，平均(23.39±1.25)；無睡眠呼吸疾病、神經和精神疾病病史，經家屬證實均無夜間打鼾、日間乏力及嗜睡等睡眠障礙的癥狀。

在進行研究以前以書面形式告知受試者本研究內容，受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①符合2011年修訂版OSAHS診斷標準[5]，且經整夜多導睡眠圖(polysomnogram,PSG)監測(>7 h)后低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)>15次/h的中重度患者；②受試者為新近診斷并且既往未接受過任何藥物治療及手術治療或持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療；③所有的參與者均為漢族人，右利手；④通過病史與體格檢查，無明顯中樞系統疾病、腦創傷或腦血管病、心肌梗死等，無煙酒等不良嗜好；⑤年齡范圍為30～60歲；⑥體質量<125 kg。

1.3 排除標準 ①非OSAHS的其他睡眠呼吸障礙等疾病；②精神或神經系統疾病；③常規MRI掃描發現的腦梗死、腦出血和腦腫瘤等結構性病變；④酗酒、服用精神類藥物病史；⑤有MRI檢查禁忌證或不能耐受MRI檢查者。

1.4 PSG檢查 運用多導睡眠圖監測儀(Philips Alice 5)對受試者進行整夜多導PSG檢查(>7 h)，均在河北醫科大學第二醫院睡眠鼾癥科睡眠實驗室進行。

1.5 量表評估 在受試者經PSG檢查之后，并且完全清醒時行量表評估：在一個安靜、光線柔和的環境中與受試者交談，完成匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)調查問卷、蒙特利爾認知評估( Montreal Cognitive Assessment ，MoCA)量表、簡易智力狀態檢查(Mini-Mental Sate Examination，MMSE)量表的填寫，并按照要求評分。

1.6 MRI及成像參數 應用磁共振成像掃描儀(Philips Achieva 3.0T X-series)掃描，掃描線圈為8通道頭顱線圈。常規序列包括軸位T1WI、T2WI及T2FLAIR序列，掃描基線平行于前后聯合線，矢狀位T2WI包括全腦。掃描參數如下：軸位T1WI(TR/TE/TI，2 000/20/800 ms)，軸位T2WI(TR/TE，1 700/80 ms)，軸位T2FLAIR(TR/TE/TI，9 000/140/2 600ms)，以上序列激勵次數均為1，反轉角90 °，視野230 mm×222 mm，矩陣528×264，層數25層，層厚5.0 mm，層間距1 mm；矢狀位T2WI(TR/TE，1 700/80ms)，激勵次數為2，視野230 mm×230 mm，矩陣416×224。DTI掃描采用SE-EPI序列，掃描基線平行于前后聯合線，掃描參數如下：TR 7 657 ms，TE 60 ms，激勵次數為2，反轉角90 °，視野 224 mm×224 mm，體素2 mm×2 mm×2 mm，矩陣112×112，梯度方向為15，層數70層，層厚2.0 mm，層間距0 mm，b值分別為0和800 s/mm2。

1.7 圖像后處理 首先利用MRIcron軟件將DTI原始數據格式轉換成為NIFTI格式，然后利用DTI studio軟件對圖像進行頭動校正和渦流校正等操作后，通過計算生成AD、RD圖及B0圖。然后將2組受試者進行基于體素的分析比較(voxel based analysis,VBA)。使用SPM8軟件包進行圖像預處理及分析，在Matlab R2012a平臺上進行以下操作：首先將B0的圖像配準到SPM8自帶的EPI模板上，將此經標準化的參數文件分別寫入到各自的AD與RD圖上，經過平均計算后，得到初始AD與RD模板，然后將所有原始AD與RD圖標化到初始模板上，再次進行平均計算產生最終的自制的AD與RD模板，利用標化后圖像的平均圖像自制出白質mask(閾值設置為0.3)參與統計分析，以消除腦脊液及大部分灰質的干擾，最后將標化之后的圖像進行空間平滑處理(FWHM=8 mm)，以降低噪聲并彌補空間標準化的誤差，這樣就得到了可用于統計分析的AD與RD圖像。

1.8 統計學方法 應用SPM8自帶的統計軟件包對所得數據進行統計分析。將計算得到的AD與RD數據，進行試驗組和對照組組間的兩樣本t檢驗，設定P<0.001(未經校正)，連續體素超過50個的高亮區域為2組間存在顯著差異的腦區，最后得出統計分析的差異圖。然后運用REST軟件讀取上述差異圖，將其疊加在軟件自帶的T1WI圖像上，進行alphasim校正之后(最小體素設置更改為58，rmm=5)，可以得到差異有統計學意義腦區的定位、MNI坐標、簇體積的大小以及相應t值。

應用SPSS 21.0版本的統計分析軟件處理數據。2組年齡和BMI資料服從正態分布，采用獨立樣本的t檢驗；PSQI、MMSE和MoCA資料不服從正態分布，采用兩獨立樣本的非參數檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組各項評分比較 2組PSQI評分、MMSE評分、MoCA評分差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組各項評分比較

2.2 2組AD值比較 與對照組相比較，試驗組部分腦區AD值顯著減低(P<0.001)，其中AD值下降的主要腦區有：雙側中央前回、雙側梭狀回、雙側邊緣葉、雙側海馬旁回、雙側舌葉、雙側楔前葉、雙側額下回、雙側額中回、雙側后扣帶回、雙側枕中回、雙側的內側和旁扣帶回、右側前扣帶回和旁扣帶回、右側中央后回、右側小腦前葉、右側腹外側核、腦干右側份、胼胝體右側份、左側額下回、左側額上回、左側島葉、左側頂上小葉、左側頂下小葉(表2)。運用基于體素的全腦分析方法，經過Alphasim校正(P<0.05)，得到的試驗組26例相對于對照組22例AD值減低的全腦腦區差異圖(圖1)。

2.3 2組RD值比較 與對照組相比較，試驗組部分腦區RD值顯著減低(P<0.01)，其中RD值下降的主要腦區有：雙側顳中回、雙側島葉、雙側楔前葉、雙側后扣帶回、雙側額中回、雙側額下回、雙側頂下小葉、雙側中央后回、雙側的內側和旁扣帶回、雙側小腦前葉、腦干、左側小腦后葉、左側邊緣葉、左側前扣帶回、左側枕中回、左側屏狀核、左側枕中回、左側頂上小葉、右側顳上回、右側顳下回、右側梭狀回、右側枕下回、右側腹外側核、右側海馬、右側殼核、右側角回(表3)。運用基于體素的全腦分析方法，經過Alphasim校正(P<0.05)，得到的試驗組26例相對于對照組22例RD值減低的全腦腦區差異圖(圖2)。

表2 試驗組相對于對照組AD值減低的腦區

表3 試驗組相對于對照組RD值減低的腦區

3 討 論

OSAHS的主要特點是在睡眠過程中反復發生氣道阻塞、氣道氣流停止，而同時腹式呼吸仍然存在，這樣就造成間歇性缺氧狀態以及呼吸恢復時的復氧狀態連續發生，腦組織的氧供得不到滿足，導致細胞內外鈉離子和鉀離子含量發生改變[6]。鈉和鉀離子通道的變化，能夠改變細胞內和細胞外的水的狀態，并導致細胞和軸突腫脹。機體也會釋放過多的谷氨酸，導致組織的損傷。受到上述狀態影響的神經膠質細胞、神經元和組成髓鞘結構的少突膠質細胞都在軸突的功能和存活中至關重要[7]，并且它們對缺氧高度敏感。所以，低氧狀態會導致髓鞘和軸突的腫脹，并且會減少細胞外和軸突外的空間。

DTI對腦組織的微觀結構顯示較好，AD代表與軸突方向平行的水分子的彌散，即為軸向擴散張量，多用來反映軸突的完整性和纖維束叢的密度；RD代表與軸突長軸成對角平面的彌散，即為徑向擴散張量，反映了白質纖維髓鞘的完整性和軸突密度。RD和AD可以用來區分腦白質不同類型的病理改變：通過RD顯示髓鞘的狀況，通過AD主要顯示軸突的變化[4,8]，從而可以幫助評估組織的特征。這2個指標對微結構變化的敏感性提供了非常有用的病理信息，而且已經成功地應用于許多中樞神經系統疾病的纖維微結構的測定，包括多發性硬化、阿爾茨海默病等疾病。同時，也有學者對于非中樞神經系統疾病的腦白質微觀結構進行了研究，發現心力衰竭患者多個腦區AD和RD均發生了明顯的改變，表明缺氧或者低氧狀態對腦白質微觀結構存在著明顯的損傷作用[9]。

在急性缺氧的階段，軸突發生炎癥，造成軸突外的空間狹小，由于平行于神經纖維的擴散減少，AD值就會降低；髓鞘腫脹可使垂直于神經纖維方向的擴散減慢，然后RD值降低。在急性缺氧和缺血的病理條件下，RD和AD值下降可分別顯示髓鞘和軸突的改變。

全腦范圍內AD和RD值的變化，顯示OSAHS患者雙側腦區都有損傷，但是相比較而言，左側損傷的腦區較右側更多且范圍更廣，而且存在單邊受損的狀況。不對稱損傷的機制尚不清楚，但可能取決于左、右腦區的相對灌注的差異。白質的不對稱損傷也可能與腦血管機能不全相關。部分腦區的單側損傷引起我們對心血管疾病的關注，因為單側損傷可能導致不對稱的交感神經放電增強、心跳加快、冠狀動脈擴張、血壓上升，對心臟起了一個興奮的作用，加速心搏頻率和心搏力量，這很有可能引發嚴重的心律失常。

本研究中，OSAHS患者多個腦區AD和RD值顯著降低，證明其腦白質微結構存在較廣泛的損傷。OSAHS患者所表現出的認知能力受損，可能與前扣帶皮層、海馬體、穹窿、小腦和額葉皮層的損傷有關。額葉、小腦、頂葉以及基底節和丘腦感覺系統的損壞或有可能影響多個認知和行為方面的執行功能。這些區域AD和RD值明顯減低，而MoCA認知量表和MMSE量表可以在一定程度上對患者的認知能力、短時記憶能力進行評價。本研究中試驗組與對照組相比，2個量表評分差異有統計學意義，這或者可以從一定程度上說明OSAHS患者腦白質損傷的同時，相應認知、記憶等腦功能受損。調節情感和自主意識的大腦皮質廣泛投射系統、島葉和扣帶纖維也發生了損傷，提示相應功能受損。

目前，DTI的研究已經從對神經纖維完整性的研究，擴展到了對神經纖維損傷的病理性質的研究，可以顯示軸突的缺失和髓鞘的損傷。而在檢測白質損傷時，AD和RD對軸突和髓鞘損傷的敏感性提供了很大的便利條件，尤其在髓質和中腦區域這樣普通檢查手段無法明確局部損傷的情況下，可以得到更多的損傷信息。

本研究結果表明OSAHS患者腦白質髓鞘和軸突存在著廣泛的損傷，運用基于體素的全腦分析方法對DTI進行分析，可以定性分析腦白質的微結構，進而評價OSAHS患者的腦白質損傷。(本文圖見封三)

[1] Archbold KH,Borghesani PR,Mahurin RK,et al. Neural activation patterns during working memory tasks and OSA disease severity:preliminary findings[J]. J Clin Sleep Med,2009,5(1):21-27.

[2] 中華醫學會呼吸病學會睡眠呼吸障礙學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者持續氣道正壓通氣臨床應用專家共識(草案)[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(1):13-18.

[3] Park JG,Ramar K,Olson EJ. Updates on definition,consequences,and management of obstructive sleep apnea[J]. Mayo Clin Proc,2011,86(6):549-554.

[4] Song SK,Yoshino J,Le TQ,et al. Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain[J]. Neuroimage,2005,26(1):132-140.

[5] 中華醫學會呼吸病學會睡眠呼吸障礙學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(1):9-12.

[6] Oehmichen M,Ochs U,Meissner C. Regional potassium distribution in the brain in forensic relevant types of intoxication preliminary morphometric evaluation using a histochemical method[J]. Neurotoxicology,2001,22(1):99-107.

[7] Shereen A,Nemkul N,Yang D,et al. Ex vivo diffusion tensor imaging and neuropathological correlation in a murine model of hypoxia-ischemia-induced thrombotic stroke[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2011,31(4):1155-1169.

[8] Kumar R,Pham TT,Macey PM,et al. Abnormal myelin and axonal integrity in recently diagnosed patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep,2014,37(4):723-732.

[9] Kumar R,Woo MA,Macey PM,et al. Brain Axonal and Myelin Evaluation in Heart Failure[J]. J Neurol Sci,2011,307(1/2):106-113.

Myelin and axonal injury in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

CAO Qi-zhen, NIU Cai-hong, QI Jin-chong,WEI Rong-chen, YANG Ji-ping*, GENG Zuo-jun

(Department of Medical imaging, the Second Hospital of Hebei Medical Universitay, Shijiazhuang 050000, China)

Objective The aim of this study was to explore the brain myelin and axonal injury in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) using magnetic resonance diffusion tensor imaging(DTI). Methods Twenty-six male patients with OSAHS and twenty-two male healthy controls matched for age and gender were included in this study. Two groups were all males. Conventional brain magnetic resonance imaging(MRI) and DTI scans were performed. The DTI data were processed with the DTI Studio, the software of REST and SPM8 on the Matlab. We used voxel-based analysis(VBA) to determine the differences of axial diffusivity(AD) and radial diffusivity(RD) values between to two groups. And at last, it was concluded the brain reqions and cluster sizes with statistically significant difference between in the two groups. Results Compared with the control group, AD and RD values of experimental group in the brain regions were significantly decreased(P<0.01). The regions decreased AD values were mainly located in the frontal gyrus, parietal lobule, anterior cingulate, posterior cingulate, brainstem, ventral lateral nucleus, corpus callosum, hippocampus, cerebellum and so on. The regions of decreased RD values were mainly located in the frontal gyrus, parietal lobule, temporal lobe, posterior cingulate, brainstem, ventral lateral nucleus, corpus callosum, hippocampus, cerebellum, insula, precuneus and so on. Conclusion The AD and RD values of multiple brain regions with OSAHS patients were significantly lower than those in normal volunteers, which confirmed that the white matter had a wide range of damage. The white matter microstructure could be qualitatively analyzed using DTI based on the VBA method, which could evaluate brain white matter lesion in OSAHS patiens.

sleep apnea, obstructive; diffusion magnetic resonance imaging; axons；myelin sheath

2015-05-13；

2015-06-09

河北省醫學科學研究重點課題(20150681)

曹豈溱(1986-)，男，湖北十堰人，湖北省十堰市太和醫院醫師，醫學碩士，從事醫學影像診斷研究。

*通訊作者。E-mail:ran0511@sina.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.013

R749.79

A

1007-3205(2016)04-0422-06

劉斯靜)