普羅布考聯合阿司匹林治療重度大腦中動脈M1段狹窄的臨床效果

黃文立 洪全龍 吳志生 朱志華 宮淑杰

福建醫科大學附屬泉州第一醫院神經內科，福建泉州 362000

有10%的腦梗死是由顱內動脈粥樣硬化性嚴重狹窄或閉塞所致，其卒中年復發率為3.6%～22.0%，存在血流動力學障礙的患者年卒中復發風險更高[1-3]。近年來隨著腦血管介入技術的發展，支架成形術是目前治療腦動脈狹窄引起的缺血性卒中最有效方法。然而對于顱內段動脈狹窄及閉塞患者顱內動脈支架一直飽受爭議，同時傳統意義上雙聯抗血小板及調脂穩斑塊治療，腦卒中復發率仍很高，同時易出現出血等不良反應。因此急需在傳統藥物治療基礎上尋找新的治療方案。普羅布考是新型調節血脂藥物，本研究探討普羅布考聯合阿司匹林對重度大腦中動脈M1 狹窄患者的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年12月福建醫科大學附屬泉州市第一醫院收治的100 例重度大腦中動脈M1 狹窄患者為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組各50 例。試驗組中，男27 例，女23例。對照組中，男26 例，女24 例。兩組的年齡、性別、體重、血壓、心率等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標準：①頭頸部非創傷性血管成像或磁共振血管成像報告大腦中動脈重度狹窄；②神志清楚，有良好依從性，積極配合醫務人員診療操作，并簽署知情同意書。排除標準：①治療前服用影響觀察指標藥物者；②嚴重肝腎功能不全者；③對普羅布考過敏或不耐受者；④依從性差及未能定期復查者。本研究經福建醫科大學附屬泉州市第一醫院醫學倫理委員會批準。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料的比較（±s）

表1 兩組一般資料的比較（±s）

1 mmHg=0.133 kPa

組別 性別（男/女，例）年齡（歲） 體重（kg） 體重指數（kg/m2） 心率（次/min） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）對照組（n=50）試驗組（n=50）26/24 27/23 63.46±4.15 64.56±5.47 52.92±3.13 52.56±4.07 21.62±1.21 21.56±1.30 80.22±10.87 80.82±8.76 145.18±12.66 143.28±12.72 91.14±10.02 90.28±9.68

1.2 治療方法

對照組采用阿司匹林（拜耳醫藥，生產批號：090403，規格：0.1 g/片）0.1 g/次，qd；試驗組在對照組的基礎上給予普羅布考（齊魯制藥有限公司，生產批號：J722990，規格：0.25 g/片）0.5 g/次，bid，連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 觀察指標 于治療前后血樣采集和處理，用儀器法（自動血凝儀）檢測凝血功能，包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（acti vat edpartial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombintime，TT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）指標及生化儀檢測血脂水平纖維素白原（fibrinogen，FIB）。觀察并記錄兩組治療期的藥物不良反應發生情況。

1.3.2 評價標準 大腦中動脈狹窄程度：經股動脈穿刺行全腦血管造影，評估大腦中動脈狹窄程度。大腦中動脈狹窄程度采用顱內動脈粥樣硬化性狹窄程度的WASID 法：①輕度狹窄：狹窄率＜50%；②中度狹窄：50%≤狹窄率＜70%；③重度狹窄：70%≤狹窄率＜99%。

1.4 不良反應

觀察及電話隨訪，記錄兩組治療的藥物不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療前，兩組的大腦中動脈狹窄率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的大腦中動脈狹窄率低于治療前，且試驗組的大腦中動脈狹窄率低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組大腦中動脈狹窄率的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后凝血功能及血脂水平的比較

治療前，兩組的凝血功能及血脂水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的PT、APTT長于治療前，FIB、LDL-C、TG、TC 低于治療前，HDL-C 高于治療前； 且試驗組治療后的PT、APTT長于對照組，FIB、LDL-C、TG、TC 低于對照組，HDL-C 高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表3～4）。

表3 兩組治療前后凝血功能的比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 PT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后FIB（g/L）治療前 治療后對照組（n=50）試驗組（n=50）t 值P 值11.94±1.49 12.44±2.19 1.34＞0.05 15.06±1.63a 18.54±2.01a 9.49＜0.05 22.78±2.38 22.52±2.89 0.49＞0.05 25.44±2.43a 32.36±2.72a 13.42＜0.05 4.17±0.27 4.17±0.32 0.13＞0.05 3.88±0.23a 2.34±0.34a 26.72＜0.05

表4 兩組治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 LDL-C治療前 治療后TG治療前 治療后TC治療前 治療后HDL-C治療前 治療后對照組（n=50）試驗組（n=50）t 值P 值3.55±0.13 3.55±0.14 0.12＞0.05 3.37±0.24a 2.37±0.17a 24.38＜0.05 2.17±0.15 2.12±0.17 1.59＞0.05 2.09±0.12a 1.18±0.14a 35.17＜0.05 5.11±0.14 5.05±0.14 1.86＞0.05 5.02±0.12a 3.06±0.12a 80.32＜0.05 1.08±0.10 1.07±0.11 0.08＞0.05 1.11±0.09a 1.21±0.09a 5.56＜0.05

2.3 兩組不良反應發生率的比較

治療期間，試驗組的藥物不良反應有嘔吐1 例、腹脹1 例，對照組發生的藥物不良反應有嘔吐1 例。試驗組和對照組的藥物不良發生率分別為4.00%和2.00%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

顱內動脈粥樣硬化是導致缺血性卒中重要原因之一，其中大腦中動脈M1 段發生率最高[4-6]。顱內動脈粥樣硬化狹窄主要治療手段有藥物和血管內治療。Cheng 等[7]研究發現改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）評分≥3 分，提示責任血管所致嚴重的神經功能缺損或影像學提示大面積腦梗死患者不適宜血管內治療[7]。顱內動脈粥樣硬化狹窄常規藥物治療包括聯合抗血小板聚集、 調脂穩斑塊及控制危險因素。Torakian 等[8]發現癥狀性顱內動脈狹窄≥70%的患者責任血管年復發高達23%，表現為反復缺血性卒中或卒中癥狀進行性惡化。普羅布考為一種新型調脂類藥物，臨床研究表明其能通過抗氧化和調血脂作用，改善動脈粥樣硬化病變的一系列過程[9-13]。研究發現腦梗死患者伴有不同程度凝血功能及血液黏稠度改變，主要表現為APTT 縮短及FIB 升高，監測APTT 及FIB 有利于評估腦梗死預后[14]。最新研究發現普羅布考可延長APTT，降低FIB 水平，抑制血栓形成，從而防止動脈狹窄加重甚至閉塞[15]。而對于重度大腦中動脈M1 段狹窄患者普羅布考臨床療效及安全性未見報道。本研究結果顯示，普羅布考能通過調節血脂水平，降低LDL-C，TG，TC 和升高HDL-C 水平；同時延長APTT、PT，降低FIB，解除血液高凝狀態，抑制血栓形成，在重度大腦中動脈M1 段狹窄患者效果良好。治療前兩組的血脂水平及凝血功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組的PT、APTT 長于對照組，FIB、LDL-C、TG、TC 低于對照組，HDL-C 高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；試驗組的腦中動脈狹窄率改善優于對照組（P＜0.05），且安全性高，這對預防顱內動脈粥樣硬化所致腦卒中復發意義重大。

綜上所述，羅布考聯合阿司匹林能改善重度大腦中動脈M1 段狹窄，療效佳且安全性高，由于本研究缺乏多中心研究，樣本量少，需要進一步探討及研究，值得臨床借鑒及探討。