解析抗菌治療誤區，合理使用抗菌藥物

肖永紅

(浙江大學醫學院附屬第一醫院，傳染病診治國家重點實驗室，感染性疾病診治協同創新中心，浙江 杭州 310003)

解析抗菌治療誤區，合理使用抗菌藥物

肖永紅

(浙江大學醫學院附屬第一醫院，傳染病診治國家重點實驗室，感染性疾病診治協同創新中心，浙江 杭州 310003)

抗菌藥物合理使用是一個永恒的話題，在合理使用抗菌藥物的發展道路上，老的問題解決的，新的問題又會出現，臨床抗感染總是在不斷解決各種問題中得以發展。按照抗菌藥物合理使用原則，本文就近來抗菌藥物應用中常見問題進行分析，希望抗菌藥物使用者明確：抗菌治療在于治療各種細菌感染，并非簡單清除臨床各種樣本中培養所得細菌；需要積極開展無菌部位樣本微生物檢查，減少臨床價值低下的樣本反復送檢；正確解讀細菌耐藥監測結果，選擇敏感性高的抗菌藥物起始經驗治療；充分認識藥代動力學/藥效學，制定完善抗感染用藥方案；不同類別藥物組織濃度不具有可比性，不能單純根據組織濃度判斷治療效果。

抗菌藥物；合理用藥；誤區

抗菌藥物合理使用是一個永恒的話題，在合理使用抗菌藥物的發展道路上，老的問題解決的，新的問題又會出現，臨床抗感染總是在不斷解決各種問題中得以發展[1]。按照國家衛計委制定頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》，抗菌藥物合理使用包括兩方面內容，一則臨床使用抗菌藥物必須具有指征，二則抗菌藥物使用必須結合患者、病原和抗菌藥物特點制定良好的方案[2]。圍繞這兩個基本原則，本文就近年來抗菌治療中所存在的問題進行簡單解析，以期對抗菌藥物合理使用發揮點滴作用。

1 抗菌治療在于治療各種細菌感染，并非簡單清除臨床各種樣本中培養所得細菌

感染性疾病是人體免疫系統與各種入侵病原細菌之間相互作用的結果，是人體免疫系統無法清除入侵細菌，由細菌和人體免疫機制共同造成人體器官或功能受損的狀態，需要通過抗菌治療和其它輔助治療加以糾正的情況；只有細菌感染性疾病才需要應用抗菌藥物進行治療。但在實際工作中，由于認識誤區與專業能力限制，甚至處于自我保護的諸多考慮，臨床常常期望使用抗菌藥物清除各種樣本微生物培養所得的細菌，抗菌治療被簡單化為清除細菌，而非治療感染，這實際上是一種無指征使用抗菌藥物，必須加以糾正[1]。

實際上，在我們人體表面和與外界相通的體腔中存在大量微生物(包括各種細菌、真菌、病毒等)，這些正常菌群構成人體重要生理系統，甚至近年來被稱為人體“第七大器官”，這些菌群對人體健康發揮著只管重要的作用。根據細菌種類，人體菌群包括大量的正常菌群和少量的定值與污染菌群，這些細菌對健康人不致病，只有當細菌移位、菌量增加或者人體免疫功能低下時，部分細菌方可導致感染。可見人體正常菌群是人體健康的重要組成，并非需要完全清除的有害微生物[3]。

臨床醫師不能簡單根據細菌培養結果判斷是否需要使用抗菌藥物，而是需要綜合臨床表現、必要的輔助檢查以及微生物檢驗結果決定是否使用抗菌藥物，也即必須把握好用藥指征，避免無指征用藥。在實際工作中可用與判斷患者是否存在細菌感染的情況包括臨床表現(如體溫、感染部位表現、受染器官功能改變等)、常規檢查(如血常規、小便常規)、炎癥介質(如CRP、PCT等)、普通影像檢查(如胸片、B超等)，細菌培養必須要正確取送檢查樣本和注意送檢時間，條件許可最好進行定量或半定量檢查，以提高微生物檢驗的價值。表1中所列各種細菌檢查結果，大多不需要使用抗菌藥物治療[4，5]。

表1 臨床常見診斷價值有限細菌培養結果

2 積極開展無菌部位樣本微生物檢查，減少臨床價值低下的樣本反復送檢

臨床微生物檢驗是臨床感染性疾病診斷重要的手段，檢驗也是抗菌治療治療重要的參考依據。但由于送檢標本種類不同、質量差異的原因，檢驗結果有時無法與臨床結果相一致，對感染診斷和治療造成困惑。

提高臨床微生物檢驗的價值，臨床醫生必須注意臨床微生物檢驗的基本要點：考慮感染性疾病是盡量采集合格樣本進行微生物檢查，樣本采集必須在應用抗感染治療之前進行，樣本采集必須保證質量和數量，盡量采集無菌部位樣本送檢，及時送檢，加強臨床與微生物檢驗人員的溝通[6]。

就合格微生物樣本而言，主要指采集的樣本必須來自感染部位，能夠反應感染部位的實際狀況。如痰培養保本需要患者在清潔口腔后深咳所得，醫務人員協助患者留痰；對氣管插管患者，應該吸取患者呼吸道深部痰液；避免留取唾液或者淺部氣道分泌物；微生物檢驗人員還需要對接受的痰液做質量評估，合格樣本才進行檢驗。同樣留取清潔中段尿、粘液膿血大便是進行尿路感染和腸道感染微生物檢驗的基本要求。從我國細菌耐藥監測結果來看，臨床微生物檢驗約50%樣本來之痰液，切大部分來自住院患者，菌種構成大多為多重耐藥細菌，這些現象實際上沒有準確反映臨床實際情況，可能高度臨床細菌耐藥情況[7]。

在進行抗菌治療前采集樣本以提高陽性檢出率和準確性十分必要。我國臨床中常見的治療開始后，由于患者療效不佳才進行微生物檢查的錯誤做法需要糾正。

重視無菌部位的樣本送檢，特別是血培養，對感染診斷均有非常重要作用。臨床各種感染，在其疾病發生過程中，或多或少的存在細菌入血過程，如果在適當時機采集足量的血培養，對獲得感染的病原診斷具有十分重要的價值。臨床醫師要提高對血培養的認識，并非只在考慮臨床血流感染(敗血癥)才進行血培養，在呼吸道感染(如肺炎)、上尿路感染、膽道感染、化膿性腦膜炎等情況下都有進行血培養的價值[6，8]。

3 正確解讀細菌耐藥監測結果，選擇敏感性高的抗菌藥物起始經驗治療

耐藥監測能獲得監測時間段和監測地區的感染細菌構成與抗菌藥物敏感性狀況，開展監測對合理使用抗菌藥物具有專業指導與管理參考價值。耐藥監測是十分復雜的系統工程，獲得高質量的檢測結果受許多因素影響，只有高質量的監測結果才能為抗菌藥物合理使用提供參考[9]。

我國在2011年以來，廣泛開展臨床細菌耐藥監測，建立了全國、省級與醫院三級耐藥監測網絡，覆蓋大部門二級以上醫療機構，數據量龐大。其中對臨床用藥最有知道價值的當屬所在醫療機構的高質量細菌耐藥監測結果[10]。

就臨床利用監測結果選擇抗菌藥物而言，究竟該參考細菌耐藥率還是敏感率，部分臨床醫生還不太清楚，選擇細菌耐藥率低的藥物進行抗菌治療的做法還普遍存在。這種觀點或做法常常無法保證感染取得成功，臨床必須選擇敏感性高的抗菌藥物進行經驗治療。首先，耐藥監測結果不只存在“耐藥”和”敏感”兩種結果，還有介于之間的第三種狀態，即“中介”，耐藥性低絕不等于敏感性高；第二，敏感代表所測定藥物在常規給藥劑量下，可以殺滅或清除感染細菌，而中介則表示殺滅或清除感染細菌需要加大抗菌藥物劑量，而耐藥則表示即使增加抗菌藥物劑量，也無法殺滅或消除感染細菌。由此可見，只有選擇敏感藥物才可能取得感染治療的成功。第三，細菌耐藥率高低提示治療失敗機會的大小，耐藥率越高治療失敗機會越大，耐藥率低則只表示失敗機會低；相反，細菌敏感性高提示治療成功率高。臨床感染治療需要取得較高的成功率，而不是只追去低的失敗率，低的失敗率并不代表高的成功率[11]。

臨床耐藥監測中，部分抗菌藥物由于抗菌活性本省不強，有較多的細菌處于“中介”部分，這樣會導致其耐藥率和敏感率均較低的情況，臨床需要特別注意。如頭孢哌酮/舒巴坦復方，其主要用與治療產超廣譜酶腸桿菌科細菌感染，另外由于舒巴坦對鮑曼不動桿菌具有一定抗菌活性，也用于治療鮑曼不動桿菌感染，但該藥物在耐藥監測中所表現出的結果就表現為耐藥率低，但細菌對其敏感性也不高，臨床選擇需要注意(圖1)，如果結合藥代動力學/藥效學(PK/PD)考慮，細菌對該藥品的敏感性將更低[7]。

圖1 頭孢哌酮/舒巴坦對主要細菌的敏感性比較

4 充分認識抗菌藥物PK/PD，綜合分析體外藥敏結果，制定完善抗感染用藥方案

抗菌藥物PK/PD研究成果對合理用藥起到了極大推動作用，按照PK/PD理論體系，抗菌藥物分為時間依賴型與濃度依賴型兩類，濃度依賴型抗菌藥物與治療效果相關的參數為AUC/MIC，時間依賴型抗菌藥物則為T>MIC比率，前者可采用每日單次給藥，后者則推薦采用分幾次給藥方式。PK/PD理論不僅對臨床用藥有價值，還對抗菌藥物治療選擇、優化，抗菌藥物研究開發以及折點制定都具有十分重要價值[12]。

由于PK/PD理論的逐步推廣，臨床抗菌藥物選擇與方案制定，不僅僅簡單依據體外抗菌活性進行，還需要結合所用劑量能否到達目標PK/PD參數決定，特別是自身沒有折點的抗菌藥物，如果借用其它藥物折點時需要特別加以注意。

頭孢哌酮/舒巴坦為臨床常用抗菌藥物，特別由于其復方中所含有的舒巴坦具有一定抗不動桿菌作用，常常被推薦用于治療鮑曼不動桿菌(特別是多重耐藥鮑曼不動桿菌)感染治療[13]，但由于該產品缺乏自身折點，臨床判定其敏感性多參照頭孢哌酮折點進行，這樣所得結果不能完全反映鮑曼不動桿菌對其敏感情況，甚至導致臨床錯誤用藥[14]。

借用頭孢哌酮腸桿菌科折點判斷頭孢哌酮/舒巴坦敏感性導致錯誤有以下兩個主要原因，一則頭孢哌酮/舒巴坦中具有抗不動桿菌活性成分為舒巴坦，并非頭孢哌酮，以頭孢哌酮標準判定頭孢哌酮/舒巴坦抗鮑曼不動干菌活性無異于張冠李戴，毫無根據；同樣對腸桿菌科細菌的折點也不適合與不動桿菌；二則按照頭孢哌酮/舒巴坦說明書說規定的每日舒巴坦劑量不超過4 g考慮，其應該的這點標準應該遠遠低于頭孢哌酮折點(CLSI頭孢哌酮對腸桿菌科細菌這點分別為≤16 mg/L敏感，32 mg/L為中介，≥64 mg/L為耐藥)。

圖2 舒巴坦PK/PD示意圖

從圖2可見，如果按照頭孢哌酮折點標準，藥物對細菌MIC≤16 mg/L判斷為敏感，但此時如果按照常規q8 h給藥方式，舒巴坦每次0.5～2 g所獲得血藥濃度超過16 mg/L的時間均在4小時之內，無法滿足β-內酰胺類藥物所需要的T>MIC在50%以上的要求(圖中虛線部分)，如果要達到該要求，必須降低其折點標準(增加劑量受每日4 g總劑量的限制)，如果MIC為8 mg/L則有可能使1.5～2 g q8 h的用藥方案T>MIC超過50%(圖中點線部分)，如果再考慮到對于重癥感染(鮑曼不動桿菌感染多見于危重癥患者)理想PK/PD參數為T>4 MIC，則舒巴坦對鮑曼不動桿菌的敏感標準應該為2 mg/L。由此可見，參考頭孢哌酮折點判斷頭孢哌酮/舒巴坦對鮑曼不動桿菌的敏感性存在較大問題，臨床必需加以注意；同樣問題也存在與對腸桿菌科細菌敏感性的判斷。臨床在選擇含舒巴坦制劑治療鮑曼不動桿菌感染時，需要注意其具體MIC值，不能單純依賴微生物檢驗所提供的敏感性判斷，同時每天用藥劑量4 g以下可能達不到所需要的PK/PD目標[15，16]。

5 比較不同類別藥物組織濃度不具有可比性，不能單純根據組織濃度判斷治療效果

抗菌藥物在感染部位能否達到有效濃度，是感染能否取得成功的重要因素。對于人體各組織器官，如果感染部位血液循環正常、不存在特殊藥物通透屏障，一般抗菌藥物均能在感染部位獲得足夠濃度，如人體肺、肝、腎、胃腸道、肌肉等組織器官，一般不存在藥物濃度不足情況；對存在特殊屏障部位，如腦脊液、骨骼、眼房、前列腺等，部分藥物難以透過，在治療這些部位感染時，需要選擇組織通透性好的抗菌藥物。

一個藥物能否透過進入組織也受多種因素影響，其中組織結構、炎癥反應以及藥物理化特性等都會影響藥物在組織中濃度；如對肺泡上皮襯液(ELF)中各種抗菌藥物濃度差異極大，見表2。氟喹諾酮類類藥物由于分子量小和較好的組織穿透作用，ELF中有較高濃度，大環內酯類則因為其較好的親脂性和可以被肺泡肺泡巨噬細胞攝取，其在ELF中濃度在所有抗菌藥物中最高，頭孢菌素則因其較好的親水性，組織穿透較差，在ELF中濃度多低于血清濃度，氨基糖苷類則更是如此[17]。但上述藥物在治療各種呼吸道感染中均能取得良好效果。

表2 常用抗菌藥物在ELF中的濃度比較

不同種類藥物在臨床有效的情況下組織濃度缺乏可比性，如對呼吸道MRSA感染治療，萬古霉素和利奈唑胺都是有效藥物，無論相互的對照研究還是Meta分析均表明兩者臨床有效率、細菌清除率不存在差異[18]，但從ELF中藥物穿透看，萬古霉素穿透率僅僅為19%，而利奈唑胺的穿透率則達到881%，這種結果只能說明兩個藥物在取得治療效果時所需要的肺組織穿透力分別為19%和881%，并不代表利奈唑胺治療效果會優于萬古霉素。

抗菌藥物應用本身具有較高的專業要求，需要掌握感染診斷、患者基本情況、感染細菌種類以及敏感性、抗菌藥物的藥學特征，正因為如此，抗菌藥物合理使用始終存在各種問題，舊的問題克服了，又會出現新的問題，這些問題不僅僅限于本文所列，需要不斷加以分析解決。作為臨床醫生，在應用抗菌藥物時，必須具有扎實的臨床基礎，豐富的多學科知識，科學的綜合判斷能力，避免各種片面信息的干擾與影響，才能真正做到抗菌藥物合理使用。

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Correction of misunderstanding antimicrobial treatment to improve the rational use of antibiotics

XIAO Yong-hong

(Collaborative Innovative Center for Infectious Diseases，State Key Laboratory for Diagnosis & Treatment of Infectious Diseases，Zhejiang University，Hangzhou 310003，China)

Antibiotics rational use is an eternal topic.On the road of the rational use of antimicrobials，new problems will appear after old problems were solved.The clinical anti-infection is always developed with solving various problems.According to the principle of rational use of antibacterials，this article is analyzing the recently common problems in antimicrobial drug application.The clinicians should understand that antimicrobial therapy is to treat a variety of bacterial infection rather than to simply eradicate bacteria existing in clinical samples.The microbiological examination needs to be done actively with sterile samples while microbiological examination with low quality samples should be avoided.The results of bacterial resistance monitoring should be interpreted correctly and antimicrobial drugs with high sensitivity should be chosen to initial an empirical therapy.The PK/PD parameters should be appreciated rightly to formulate and improve the anti-infection regimens.The tissue drug concentrations in different categories of antibiotics should not be over-emphasized.

Antibacterials，Drug rational use，Misunderstanding

肖永紅，男，博士，教授，主任醫師，博士研究生導師。世界衛生組織合理用藥協會中國組成員，國際化療協會理事，亞太抗感染化療學會理事，全球華人臨床微生物學會理事，衛生部全國細菌耐藥監測網(mohnarin)創建者，衛生部合理用藥專家委員會委員，抗菌藥物小組副組長，中華預防醫學會醫院感染控制分會副主任委員，中國醫師協會感染分會常委，中國藥學會抗生素專業委員會委員。研究方向：感染性疾病、抗菌藥物、細菌耐藥、臨床藥理、藥物合理使用臨床與研究工作。

R453.2

A

1672-6170(2016)02-0029-04

2015-01-05)