黑棘皮病合并未分化結締組織病1例報告

田 娟，周 婷，吳 侗，周 彬

(1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

黑棘皮病合并未分化結締組織病1例報告

田 娟1，2，周 婷1，2，吳 侗2，周 彬2

(1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

患者，女，19歲，因“全身皮膚色素沉著、粗糙、增厚2年余，腹瀉20余天，左下肢腫痛15天”于2015年6月16日收入四川省人民醫院風濕免疫科。患者入院前2年余無誘因出現全身多處皮膚色素沉著、粗糙、增厚，伴瘙癢不適，于某三甲醫院就診，診斷為“黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)”，予外擦藥物治療無明顯好轉，院外服用中藥及民間偏方治療(具體不詳)，癥狀漸加重，受累皮膚出現乳頭樣、絨毛樣增生同時伴發口唇蒼白、唇周增厚及外翻(圖1a、圖1b)。20余天前無誘因出現腹瀉，6～7次/天，解黃色水樣便，無黏液膿血、米湯樣便，于某醫院檢查仍診斷“AN”。輔助檢查血紅蛋白(HGB)62 g/L，抗核抗體(ANA)1∶3200，免疫球蛋白輕度升高伴有補體下降。予輸血800 ml。15天前出現左側小腿紅腫，觸痛明顯，于某醫院檢查提示HGB 67 g/L、白蛋白(Alb) 24.7 g/L，予抗感染、輸白蛋白等治療后效果不佳。我院風濕免疫科門診以“①AN；②結締組織病？”收入院。既往史、個人史無特殊。家族中無類似患者。查體：身高165 cm，體重50 kg(BMI18.36 kg/m2)。生命體征平穩，全身皮膚干燥、色素沉著，雙側腋窩、頸項、腹股溝、四肢皮膚增厚，手足掌跖角化過度呈絨毛樣增生，口唇蒼白、唇周增厚及外翻。心界向兩側擴大，心率80 bpm，律齊，無雜音，雙肺呼吸音清，觸診脾左肋下2橫指捫及，無觸痛，左小腿內側可見一大小約5 cm×7 cm不規則紅斑，無脫屑、水泡，溢液，伴皮溫升高，觸痛明顯，余無特殊。輔助檢查：血常規：中度貧血，超敏C反應蛋白 3 mg/L；血沉(ESR)109～120 mm/60 min；肝腎功：Alb 31.8 g/L，余正常范圍；血脂：甘油三酯(TG)4.56 mmol/L，總膽固醇(TC)3.48 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)0.48 mmol/L；貧血五項：血清鐵及轉鐵蛋白飽和度降低，余正常；網織紅細胞絕對值及百分比升高；Coomb’s試驗陰性；ANA 1∶1000陽性，抗PM-Scl(+)，抗Ro-52(+)，抗SSA(+++)，抗U1RNP(+++)，抗ARPA(+++)；體液免疫IgG 24.5 g/L、IgM 3.46 g/L、IgE 348IU/L、C3 0.518 g/L、C4 0.062 g/L、抗鏈球菌溶血素O 1440 IU/L；小便常規：蛋白±～+；連續3次24 h尿蛋白定量均小于0.5 g；大便菌群比提示大便菌群失調；腫瘤標志物：鱗狀上皮細胞癌抗原4.0 ng/ml，余無異常。空腹血糖3.4～4.3 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗、凝血功能、輸血全套、甲功、性激素全套均正常；抗磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。骨髓穿刺：增生性骨髓象，粒系左移，部分伴退行性變；紅系增生，鐵染色系內外鐵均不低；片上可見少量異型淋巴細胞，偶見噬血細胞。心電圖：竇性心律，肢體導聯低電壓。心臟彩超：大量心包積液。淺表淋巴結及腹腔超聲：腹腔積液，雙側腋窩、雙側鎖骨上、雙側頸部、腸系膜腸間隙多發異常淋巴結腫大。下肢軟組織超聲：左小腿皮膚及皮下水腫增厚，炎性？胸腹部增強CT：①縱膈內各組織間隙、鎖骨上下窩雙側腋窩區、頸部多發腫大淋巴結。心臟增大，心包大量積液。雙側胸壁皮膚不規則增厚。②肝臟增大，實質內未見異常，門靜脈分支周圍見環形低密度影，考慮淋巴淤滯，提示肝功能受損可能。脾臟增大，實質密度均勻，門腔間隙、腹膜后、腸系膜上、雙側髂組、腹股溝及盆腔多發腫大淋巴結。腹壁皮膚活檢符合AN皮膚表現(圖2)；腹部皮損免疫熒光：IgA、IgG、IgM、C3及C4均陰性表達；右鎖骨上淋巴結針吸：慢性淋巴結炎；胃鏡、腸鏡無特殊異常。入院診斷：①AN；②未分化結締組織病；③下肢蜂窩組織炎。予甲強龍40 mg bid ivgtt抗炎，頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2 g q12 h ivgtt抗感染，蒙脫石散止瀉，枯草桿菌三聯活菌顆粒調節腸道菌群，補鈣、護胃等治療。經治療后患者左側小腿紅腫消退，雙足背皮膚色素沉著較前有所變淡，心包積液量較前減少。出院時復查HGB 119 g/L，Alb 34.8 g/L，IgG 18.2 g/L、IgM 2.44 g/L、IgE 342IU/L、C3 0.664 g/L、C4 0.0625 g/L。

圖1 AN患者皮損 a.皮膚皺褶部位粗糙、增厚、色素沉著，腋窩處呈乳頭瘤樣增生；b.口唇皮膚增厚及外翻

圖2 AN患者腹部皮損組織病理(HE染色) 表皮角化過度，乳頭瘤樣增生，棘層中度肥厚，基底層色素增加，真皮淺層少許淋巴細胞浸潤

討論 AN是一種以皮膚色素沉著、角化過度、天鵝絨樣增生為特征的皮膚角化性疾病，好發于皮膚皺褶部位，以腋窩、頸后、肘窩、腘窩、腹股溝及陰唇多見，是一種可能預示胰島素抵抗、糖尿病、內臟惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等的皮膚標志[1]。AN最早由Pollitzer和Jaurorky在1890年首先報道并命名。隨后有關AN的報道逐漸增多。AN最常見于印第安人，其次是非裔美國人、西班牙人。1994年，Schwartz等[2]將其分8型：①良性型；②肥胖相關型；③綜合征型；④惡性型；⑤肢端型；⑥單側型；⑦藥物誘發型；⑧混合型。惡性型約占20%，好發于中老年人，多由惡性腫瘤誘發，內臟腫瘤多為腺癌，常發生于胃腸道(胃癌最常見)、肺及乳腺，發展迅速，皮損往往較嚴重[3]。綜合征型分為A型和B型，通常伴有胰島素抵抗。A型綜合征有家族性，由胰島素受體基因缺陷所致，好發于有男性化體征或生長過速的年輕婦女，表現為高雄激素血癥、胰島素抵抗和AN，某些患者有多毛、多囊卵巢、肢端肥大、陰蒂肥大等；B型綜合征是由胰島素受體抗體所致，發生于患有自身免疫疾病(包括循環抗胰島素受體抗體)的婦女，可伴有系統性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征、混合性結締組織病、白癜風或橋本氏甲狀腺炎等[4，5]。目前國外報道AN合并自身免疫病約數十例，其中以AN合并系統性紅斑狼瘡最為常見，國內僅有4例報道[6～8]。較多報道稱使用激素或免疫抑制劑及胰島素治療后病情得到緩解。

AN合并自身免疫病的發病機制可能是免疫機制紊亂導致胰島素受體抗體產生，通過抗體與胰島素受體的結合影響胰島素正常作用發揮及其清除，從而導致胰島素抵抗。而高胰島素血癥刺激胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)的激活[9]，使皮膚角質細胞和(或)成纖維細胞過度增殖，色素沉著，形成AN特征性皮損。本例患者有多漿膜腔積液、全身多發淋巴結腫大、多種自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、補體下降，且激素治療有效，故診斷為未分化結締組織病。排除其他因素后考慮為AN B型綜合征型，而綜合征型常伴有B型胰島素抵抗，但因實驗條件所限，無法行胰島素受體抗體檢測確診。患者經激素治療后實驗室指標好轉、皮損較前有所變淡，提示治療有效。也有報道稱AN合并自身免疫病，治療相關的自身免疫病后AN癥狀緩解[10～12]。但此類患者預后較差，在治療后需長時間密切隨訪。AN患者可能存在胰島素抵抗、糖尿病、內臟惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征、自身免疫性疾病等，因此針對AN患者應仔細詢問病史、全面系統檢查、篩查有無惡性腫瘤，以明確AN的臨床分型，根據病因進行治療。該例患者合并未分化結締組織病，給予激素治療后好轉出院，出院后予口服潑尼松50 mg qd、嗎替麥考酚酯0.75 g bid調節免疫，復查實驗室指標較穩定、皮損有所改善，目前患者病情仍在進一步隨訪中。

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