兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療的耐受性與依從性分析

李鳳提　梁建平　陸秋天　林敢生　劉　儷　許敏齡

兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療的耐受性與依從性分析

李鳳提梁建平陸秋天林敢生劉儷許敏齡

530021南寧市廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科

摘要目的：探討舌下粉塵螨滴劑兩種給藥方法治療兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的耐受性和依從性。方法：選擇2012年11月～2013年11月我院耳鼻咽喉科門診確診為變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒50例，隨機(jī)分成試驗(yàn)組(23例)和對(duì)照組(27例)，分別采用緩慢遞增方法(3個(gè)月遞增期)與常規(guī)遞增方法(3周遞增期)進(jìn)行舌下脫敏治療1年。比較兩組患兒治療的耐受性和依從性。結(jié)果:在治療遞增期與維持期中，試驗(yàn)組的耐受性、依從性均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論:舌下免疫治療粉塵螨滴劑緩慢遞增的給藥方法其耐受性和依從性優(yōu)于常規(guī)遞增給藥法，可適合于兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的高敏患兒。

關(guān)鍵詞兒童；哮喘；變應(yīng)性鼻炎；粉塵螨；特異性免疫治療

doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.09.030

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)和哮喘均表現(xiàn)為呼吸道黏膜的變態(tài)反應(yīng)性炎性反應(yīng)，變應(yīng)性鼻炎有 20%～30%合并有哮喘，是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題，給整個(gè)社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。最近由世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)進(jìn)一步明確提出“患者教育、環(huán)境控制、藥物治療和變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)作為全球防治變應(yīng)性疾病的最佳策略”，尤其對(duì)ASIT在變應(yīng)性疾病治療中的地位和作用給予充分肯定。ASIT是目前唯一能改變疾病自然進(jìn)程的對(duì)因療法[1],ASIT主要包括皮下注射特異性免疫治療(SCIT)和舌下含服治療(SLIT)兩種治療方法,其中SLIT是特異性免疫治療的新型給藥方式，由于具有安全、有效、使用方便等優(yōu)點(diǎn)而日益受到重視。SLIT的全身不良反應(yīng)(即不耐受性)發(fā)生率為13.9%,包括胃腸道反應(yīng)、蕁麻疹和鼻炎癥狀加重及哮喘發(fā)作等，主要發(fā)生在劑量遞增期，對(duì)于一些輕度不耐受現(xiàn)象，減緩遞增速度可使患者的不良反應(yīng)得到自行緩解[2]。我科針對(duì)提高兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘在遞增期與維持期對(duì)粉塵螨變應(yīng)原的耐受性、依從性進(jìn)行觀察，比較舌下含服粉塵螨滴劑的緩慢遞增和常規(guī)遞增這兩種方式的患兒耐受性與依從性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年11月～2013年11月我院耳鼻咽喉科門診確診為AR合并哮喘患兒50例,進(jìn)行SLIT，AR及哮喘診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均符合指南[3-4],其中男28例，女22例。年齡5～14歲，平均(7±0.8)歲。患兒納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)哮喘輕、中度患兒，非急性發(fā)作期。(2)采用阿羅格變應(yīng)原進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果塵螨均為陽性(++或++以上)。(3)進(jìn)行免疫治療前經(jīng)肺功能測(cè)定第1秒用力呼氣肺活量大于80%。(4)血、尿常規(guī)、心臟及肝腎功能檢查，未見明顯異常。所有患兒、家長(zhǎng)治療前均獲得知情同意。患兒排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具變應(yīng)原特異性免疫治療禁忌證[5]。(2)5歲以下兒童。(3)重癥異位性皮炎。(4)之前接受過特異性免疫治療的患者。將患兒隨機(jī)分為試驗(yàn)組23例和對(duì)照組27例。兩組患兒均無其他變應(yīng)性疾病，且年齡、性別等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1接受脫敏治療前提條件哮喘患兒均為緩解期(無喘息癥狀1個(gè)月)同步吸入糖皮質(zhì)激素。 肺功能檢查：≥6歲肺功能須達(dá)到最大呼氣峰流速，第1秒用力呼氣容積、用力肺活量>80%預(yù)計(jì)值或上述值接近正常；<6歲或配合差者于檢測(cè)強(qiáng)迫脈沖振蕩肺功能,呼吸總阻力、氣通總阻力、周邊彈性阻力、響應(yīng)頻率正常。SLIT治療過程中，根據(jù)患兒的實(shí)際病情，使用適量對(duì)癥藥物進(jìn)行癥狀控制。

1.2.2SLIT治療方案對(duì)照組采用常規(guī)遞增方法治療：每日晚(約晚飯后1 h)1次舌下含服粉塵螨滴劑1～4號(hào)(總蛋白濃度為分別為：1，10，100，333 μg/ml)。第1～3周為劑量遞增期，第1周用1號(hào)，第2周用2號(hào)，第3周用3號(hào)，每周7 d使用量依次為：1，2，3，4，6，8，10滴，每滴約40 μl；第4周開始為維持期，用4號(hào)，每天3滴至療程結(jié)束。試驗(yàn)組采用緩慢遞增方法治療即每日1次，使用1～4號(hào)，第1～3個(gè)月為劑量遞增階段，第1個(gè)月用1號(hào)，第2個(gè)月用2號(hào)，第3個(gè)月用3號(hào)，每個(gè)劑型的遞增量依次為：1，2，3，4，6，8，10滴(每個(gè)劑量重復(fù)4 d)，第4個(gè)月開始維持期，4號(hào)1滴用1周，4號(hào)2滴用1周，至4號(hào)3滴維持至療程結(jié)束。

1.3耐受性及依從性評(píng)價(jià)方法安全性(即耐受性)評(píng)價(jià)方法患兒家長(zhǎng)每天記錄局部癥狀和全身癥狀，每次隨訪時(shí)研究者記錄不良反應(yīng)(即不耐受)情況。觀察項(xiàng)目包括蕁麻疹或全身瘙癢、鼻炎、胃腸道癥狀、舌下不適、疲勞、哮喘癥狀發(fā)作及過敏性休克等局部及全身反應(yīng)。觀察期限為1年。對(duì)照組和試驗(yàn)組分別在遞增期(第1～3周、第1～3個(gè)月)及維持期(遞增期結(jié)束后至1年)治療的患兒進(jìn)行臨床復(fù)診或電話隨訪，期間囑患者如有不適及時(shí)用電話咨詢醫(yī)師或護(hù)士，接受指導(dǎo)，同時(shí)給患者準(zhǔn)備1本記錄本，記錄服藥的日期、劑量、不耐受情況及處理方法，以便隨訪時(shí)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。統(tǒng)計(jì)兩組患兒在治療初始階段和維持階段出現(xiàn)不耐受總例數(shù)。依從性評(píng)價(jià)方法為從治療開始到即滿1年為止按照既定的堅(jiān)持治療者為完全依從，提前退出治療者即不滿1年則為不完全依從。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1SLIT不耐受情況(表1)

表1　兩組患兒在免疫治療不同治療階段的耐受

注：試驗(yàn)組23例患兒在遞增階段1～3個(gè)月出現(xiàn)不耐受11例，其中咳嗽1例，哮喘發(fā)作2例，鼻炎發(fā)作6例，局部皮疹2例；3個(gè)月至1年維持期間發(fā)生不耐受4例，其中咳嗽1例，鼻炎發(fā)作2例，皮疹1例。對(duì)照組27例患兒在遞增期1～3周出現(xiàn)不耐受24例，其中咳嗽6例，哮喘發(fā)作4例，鼻炎發(fā)作12例，全身皮疹1例，惡心、嘔吐1例；3周后至1年維持期出現(xiàn)不耐受13例，其中咳嗽3例，哮喘發(fā)作2例，鼻炎發(fā)作5例，全身皮疹1例，全身膿包1例，惡心、嘔吐1例，口舌麻木1例

2.2兩組患兒SLIT依從性比較(表2)

表2　兩組患兒SLIT依從性比較(例)

注：試驗(yàn)組23例患兒中共21例完成了1年的治療及隨訪，失訪2例,1例因口服抗組胺藥上課犯困無法堅(jiān)持，1例無明顯效果不愿意繼續(xù)治療。對(duì)照組27例患兒中，18例完成了1年的治療，不完全依從9例，其中1例無明顯效果不愿意繼續(xù)治療；1例為療效顯著但患兒家長(zhǎng)由于缺乏醫(yī)師的指導(dǎo)盲目認(rèn)為可以停藥而終止治療；1例是因?yàn)樽⌒Ｈ狈议L(zhǎng)監(jiān)督不能堅(jiān)持給患兒服藥而最終脫落；4例因在初始治療階段出現(xiàn)哮喘頻繁接受緩慢遞增治療；1例患兒在初始階段用1號(hào)藥第1～3滴時(shí)出現(xiàn)哮喘發(fā)作不愿繼續(xù)SLIT；1例在維持治療階段因出現(xiàn)全身皮疹放棄治療

3討論

3.1SLIT常見不耐受現(xiàn)象包括口舌輕微麻木或瘙癢感，局部、全身皮疹、輕度腹瀉、腹痛，少數(shù)患者可發(fā)生輕度的哮喘或鼻炎，不同患者對(duì)變應(yīng)原的耐受程度相差極大。臨床實(shí)踐表明，SCIT有時(shí)可根據(jù)患者具體情況需要做出劑量調(diào)整，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，達(dá)到最佳治療效果。AR伴哮喘患兒對(duì)效果不理想或效果不穩(wěn)定者進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整，個(gè)體化調(diào)整從遞增期開始[6]，因不同患者對(duì)變應(yīng)原的耐受程度相差極大，AR伴哮喘患兒均為高敏體質(zhì)者，易對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象，使得哮喘等復(fù)發(fā)或加重，在遞增期，不耐受患兒多，個(gè)別患者無法繼續(xù)進(jìn)行治療，因此制定個(gè)體化治療方案顯得尤為重要。對(duì)兒童AR伴哮喘在遞增階段，延長(zhǎng)遞增期的時(shí)間，使原來的常規(guī)免疫治療遞增期由3周延長(zhǎng)為3個(gè)月，緩慢遞增累加劑量使機(jī)體逐漸產(chǎn)生耐受，再進(jìn)入維持期，不耐受現(xiàn)象會(huì)降低。對(duì)延長(zhǎng)時(shí)間仍不耐受的患兒則稀釋以1∶1比例，讓其逐漸耐受。

3.2SLIT不耐受現(xiàn)象分析結(jié)果顯示，遞增期對(duì)照組出現(xiàn)的不耐受現(xiàn)象多于試驗(yàn)組，雖然SLIT不良事件(不耐受性)的發(fā)生尚無明確的預(yù)測(cè)因素，但與過敏季節(jié)、既往不良反應(yīng)史、加大劑量或快速療法可能存在更多風(fēng)險(xiǎn)[7]，故緩慢遞增給藥使機(jī)體易對(duì)粉塵螨滴劑產(chǎn)生耐受，特別是對(duì)高敏患兒易產(chǎn)生耐受。對(duì)照組遞增階段就有4例患兒因?qū)ΤＲ?guī)治療耐受性差，哮喘頻繁發(fā)作，改為緩慢遞增后耐受，提示緩慢遞增給藥方法可能更適合AR伴哮喘的患兒。

3.3患者的依從性成為治療是否能成功的關(guān)鍵國(guó)外問一卷調(diào)查顯示[8]，因不良事件導(dǎo)致患者脫落的比率為62.5%，僅次于因時(shí)間過長(zhǎng)而脫落的患者。SLIT治療過程中醫(yī)護(hù)人員健康教育不足,使患者未意識(shí)到堅(jiān)持脫敏治療的重要性也是造成不依從性的一個(gè)因素 ，通過對(duì)患兒及家屬進(jìn)行個(gè)體化的相關(guān)知識(shí)認(rèn)知、心理、行為等護(hù)理干預(yù)，根據(jù)其反應(yīng)及耐受程度及時(shí)調(diào)整劑量，減少局部和全身不良反應(yīng)，提高治療安全性，使患兒能同時(shí)兼顧治療、學(xué)習(xí)及工作，可增加患兒的信心、維持患兒的依從態(tài)度、保證治療的持續(xù)性、提高患兒的生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，延長(zhǎng)遞增期后患兒不耐受與脫落率均明顯降低，提示可以通過降低不良事件的發(fā)生，讓患兒堅(jiān)持治療。因此降低SLIT不耐受性及加強(qiáng)兒童及其家屬SLIT知識(shí)宣教對(duì)治療依從性尤其重要[9]。

綜上所述,延長(zhǎng)SLIT的遞增期，在提高其耐受性以及依從性上起了積極作用。未來研究可關(guān)注于AR不同個(gè)體的最佳的治療劑量。

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(本文編輯劉學(xué)英)

Tolerance and compliance analysis of sublingual immunotherapy of allergic rhinitis in children

LI Feng-ti,LIANG Jian-ping,LU Qiu-tian,et al(Department of Otorhinolaryngology, People′s hospital of the Guangxi Zhuang Autonomous Region,Guangxi530021)

AbstractObjective:To evaluate the prolonged up-dosing phase′s effect on the adverse events and compliance of children with allergic rhinitis (AR) combined with asthma in sublingual immunotherapy.Methods:50 patients with AR combined with asthma, aged 5-14, were randomly divided into two groups. The experimental group (n=23) had a 3-month's up-dosing phase, and the control group (n=27) had 3-week′s up-dosing phase. Both group were observed for 1 year and all the adverse events, drop-outs and dropout reasons were recorded.Results:The tolerance and compliance in expermental group were significant higher than the control group in both up-dosing phase and maintenance phase (P<0.05).No serious adverse events occurred during the whole study.Conclusion:Prolonged up-dosing phase could reduce the adverse events and enhanced the patients′ compliance in children with AR combined with asthma in sublingual immunotherapy.

Key wordsChildren;Asthma;Allergic rhinitis;Dust mite;Specific immunotherapy

通信作者：梁建平

(收稿日期：2015-10-01)

李鳳提：女，本科，副主任護(hù)師