人工肝治療慢加急性肝功能衰竭后血清總紅膽素變化水平與預(yù)后分析

王 銘，周威龍，陳 芳，許 艷，唐 紅(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

人工肝治療慢加急性肝功能衰竭后血清總紅膽素變化水平與預(yù)后分析

王 銘，周威龍，陳 芳，許 艷，唐 紅
(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

目的 建立簡易預(yù)后模型總膽紅素反彈率(TBRR)、總膽紅素存留率(TBARR)，并評價其臨床應(yīng)用價值。方法 回顧性分析303例經(jīng)人工肝治療的慢加急性肝功能衰竭患者的臨床資料，分析MELD、MELD-Na、CTP評分系統(tǒng)在不同臨床結(jié)局患者中的差異，并在此基礎(chǔ)上通過ROC曲線評估TBRR、TBARR的預(yù)后預(yù)測能力，觀察終點為3個月。結(jié)果 死亡組MELD、MELD-Na、CTP評分及TBRR、TBARR均高于存活組(P< 0.05)。ROC曲線分析中，TBARR、TBRR、MELD、MELD-Na、CTP的AUC分別為0.751、0.531、0.783、0.777、0.771，除TBRR外，余四種預(yù)后模型均提示了較好的預(yù)測分辨度且AUC值無統(tǒng)計學(xué)差異(P> 0.05)。結(jié)論 與傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型MELD、MELD-Na、CTP相比，簡易預(yù)后模型TBARR的預(yù)后預(yù)測能力無顯著性差異，具有臨床應(yīng)用價值。

人工肝；慢加急性肝衰竭；血清總膽紅素；預(yù)后；相關(guān)性分析

慢加急性肝功能衰竭是臨床上最嚴(yán)重的肝病類型之一，病死率達(dá)50%～70%[1]。在我國，約90%的慢加急性肝功能衰竭是繼發(fā)于HBV感染。對于慢加急性肝功能衰竭，單純內(nèi)科治療效果較差，而肝移植因費用昂貴且供體肝臟來源有限難以廣泛應(yīng)用[2，3]，而人工肝因其近期療效確切，得到越來越廣泛的應(yīng)用[4]。目前，國內(nèi)外對終末期肝病預(yù)后的評價有多種評分系統(tǒng)，得到普遍認(rèn)可的有終末期肝病模型(MELD)評分及其衍生的MELD-Na評分和Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級評分系統(tǒng)[5，6]，但均建立在國外以HCV感染及慢性酒精性肝損害導(dǎo)致的肝功能衰竭基礎(chǔ)上，專門研究并應(yīng)用于符合我國國情的多繼發(fā)于HBV感染基礎(chǔ)上的慢加急性肝功能衰竭的評分體系較為少見。在應(yīng)用人工肝治療慢加急性肝功能衰竭患者的實踐中觀察到，在人工肝治療后，血清總膽紅素水平較治療前有明顯下降，但因治療后血管外膽紅素的重新分布，血清總膽紅素水平隨后可出現(xiàn)不同程度的反彈。既往研究[7～9]報道工肝治療后至第二日的血清總膽紅素反彈程度與患者的預(yù)后相關(guān)，并建立簡易預(yù)后模型，但其忽略了人工肝治療前的血清膽紅素水平，即基線的疾病嚴(yán)重程度，遂在此基礎(chǔ)上，本研究擬提出預(yù)后模型，即對人工肝治療后第二日的血清總膽紅素水平與治療前的血清總膽紅素水平比值與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析，評估其對人工肝治療慢加急性肝功能衰竭預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 四川大學(xué)華西醫(yī)院傳染科2012年1月至2014年6月住院并行人工肝治療的HBV相關(guān)的慢加急性肝功能衰竭患者303例，均符合2012年制訂的《肝衰竭診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男282例，女21例，平均年齡41.7歲。研究患者的短期預(yù)后，指患者從入院日起至3個月后的生存結(jié)局。

1.2 治療方法 內(nèi)科支持治療：核苷類似物抗病毒治療，常規(guī)補充能量、維持水電解質(zhì)平穩(wěn)，給予甘草酸制劑、丁二磺酸腺苷蛋氨酸及1～2種保肝藥物等及并發(fā)癥的處理。人工肝治療采用德國貝朗Diapact CRRT人工肝支持系統(tǒng)。單次人工肝治療，包括血漿灌流2 h，血漿置換1500 ml。每次人工肝治療間隔時間為1～2日。

1.3 資料收集 患者入院時的肝功能、腎功能、血清白蛋白、電解質(zhì)、凝血酶原時間(PT)、PT的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，以及患者肝病相關(guān)并發(fā)癥(肝性腦病、腹腔積液)等。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) MELD分值[10]=3.8×ln[ 膽紅素(10 mg/L)]+ 11.2×ln(INR)+9.6ln[肌酐(10 mg/L)] +6.4×(病因：膽汁性或酒精性為0；其他為1)；MELD-Na分值[11]=MELD+1.59×(135-Na)，Na濃度大于135 mmol/L按135 mmol/L計算，小于120 mmol/L按120 mmol/L計算。CTP評分系統(tǒng)[12]包括5個指標(biāo)：肝性腦病、腹水、血清白蛋白、總膽紅素、和凝血酶原時間。根據(jù)上述5個指標(biāo)的不同水平分為三個層次，分別記1分，2分和3分，并將5個指標(biāo)計分進(jìn)行相加，總和最低分為5分，最高分為15分，根據(jù)評分結(jié)果分為A 級(5～6分)、B 級(7～9 分)、C 級(10～15 分)。采用首次人工肝治療前后的血清總膽紅素水平進(jìn)行分析，總膽紅素反彈率(TBRR)[13]=(治療后第二次檢查總膽紅素一治療后首次檢查總膽紅素)/治療后首次檢查總膽紅素×100%。總膽紅素存留率(TBARR)=治療后第二次檢查總膽紅素/治療前總膽紅素×100%。治療后首次檢查總膽紅素為人工肝結(jié)束時即刻采血結(jié)果，治療后第二次檢查總膽紅素為人工肝術(shù)后第二日晨8點采血結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。用受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC))評估各個模型預(yù)測肝功能衰竭預(yù)后的價值。根據(jù)約登指數(shù)確定判斷肝功能衰竭患者生存與否的各模型的最佳臨界值。ROC的AUC比較采用正態(tài)性Z檢驗。AUC在0.8～0.9的模型被認(rèn)為有非常好的預(yù)測或判斷準(zhǔn)確性，>0.7的模型即有臨床應(yīng)用價值。多重兩兩比較時采用Bonferroni校正α值。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組基線指標(biāo)比較 303例患者至入院日起3個月，共死亡86例，存活217例，病死率28.38%。死亡組與存活組患者的年齡、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、PT、INR、膽堿酯酶(CHE)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；死亡組肌酐國際標(biāo)準(zhǔn)值(CREA)及血氨(AMON)高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1 慢加急性肝功能患者基線指標(biāo)比較

2.2 MELD評分與病死率情況 按Bonferroni校正后α=0.008水平，MELD評分I、II組與III、IV組病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.008)，I組與II組間、III組與IV組間病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.008)，見表2。

表2 MELD評分與病死率情況

2.3 MELD-Na評分與病死率情況 按Bonferroni校正后α=0.008水平，MELD-Na評分Ⅰ、Ⅱ組與Ⅲ、Ⅳ組病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.008)，Ⅰ組與Ⅱ組、Ⅲ組與Ⅳ組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.008)，見表3。

表3 MELD-Na評分與病死率情況

2.4 CTP分級與病死率情況 B、C級病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.90，P<0.05)，見表4。

表4 CTP分級與病死率情況

2.5 存活組與死亡組各預(yù)后模型評分比較 死亡組MELD、MELD-Na、CTP評分以及TBRR、TBARR均高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表5。

表5 慢加急性肝功能患者各預(yù)后模型評分比較

2.6 五種預(yù)后模型對慢加急性肝功能衰竭衰竭短期預(yù)后預(yù)測的比較 MELD、MELD-Na、CTP、TBRR、TBARR的AUC分別為0.783、0.777、0.771、0.531、0.751。除TBRR外，其余四種預(yù)后模型均對人工肝治療慢加急性肝功能衰竭短期預(yù)后有較好的判斷價值，MELD在預(yù)測分辨度數(shù)值上最優(yōu)，MELD-Na、CTP、TBARR與其比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.139，P=0.4443；Z=0.287，P=0.3859；Z=1.527，P=0.0643)。見圖1。

圖1 五種評價指標(biāo)預(yù)測慢加急性肝功能衰竭預(yù)后的ROC曲線

2.7 預(yù)后模型的預(yù)測最佳診斷界值 以約登指數(shù)最大所對應(yīng)的值為最佳診斷界值。MELD、MELD-Na、CTP、TBARR的最佳臨界值分別為28.42分(敏感度69%，特異度81%)、30分(敏感度76%，特異度71%)、11.5分(敏感度70%，特異度72%)、85.69%(敏感度78%，特異度60%)，約登指數(shù)分別為0.50、0.47、0.42、0.38。

3 討論

慢加急性肝功能衰竭的因其高病死率一直是臨床醫(yī)生面臨的難題。肝臟移植雖被認(rèn)為是最有效的治療方法，但由于有限的肝源及昂貴的費用，難以成為治療慢加急性肝功能衰竭的主流手段。相對而言，人工肝支持系統(tǒng)經(jīng)過近20余年的發(fā)展，其有效性及安全性已得到充分的論證，它在能清除血液中大量的膽紅素、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素、炎性因子的同時，補充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等，替代了部分肝臟的代謝及合成功能，其在臨床的應(yīng)用亦越來越廣泛[14，15]。盡管如此，人工肝仍存在血漿資源的消耗及費用相對較昂貴的問題，故如能在人工肝前或人工肝實施的早期階段對疾病預(yù)后有初步的評估判斷在臨床治療的選擇及醫(yī)療資源的分配上具有重要的意義。

國內(nèi)外多項研究已提示MELD、MELD-Na、CTP預(yù)后模型對慢加急性肝功能衰竭短期及長期的生存預(yù)后有較為準(zhǔn)確的預(yù)測價值[5，6，16，17]。在本研究中，對人工肝前并發(fā)癥及血生化指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析，特別是在MELD、MELD-Na、CTP的分層比較中，MELD、MELD-Na評分在30～39分區(qū)間及≥40分區(qū)間病死率分別為56.52%、83.33%及46.88%、62.50%，MELD、MELD-Na評分在<20分區(qū)間及20～29分區(qū)間病死率分別為15.79%、16.34%及11.11%、11.54%，提示當(dāng)MELD、MELD- Na評分≥30分時，病死率較評分<30分的患者病死率顯著升高，而CTP評分的分級比較中，CTP評分C級的病死率為34.50%，亦顯著高于CTP評分B級的患者，P<0.01。在基線資料分析中，對于臨床中較為關(guān)注的總膽紅素水平及凝血功能指標(biāo)，死亡組與存活組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，根據(jù)MELD、MELD-Na、CTP評分模型結(jié)構(gòu)特點，可認(rèn)為在肝病基礎(chǔ)發(fā)生的腎臟、中樞、消化系統(tǒng)并發(fā)癥是慢加急性肝功能衰竭患者獲得高評分結(jié)果或?qū)е滤劳鼋Y(jié)局的危險因素，該結(jié)論亦與先前的多項研究結(jié)果一致[18，19]。

在本研究中，MELD、MELD-Na、CTP模型對人工肝治療慢加急性肝功能衰竭患者仍具有較好的預(yù)測價值，但MELD預(yù)后模型需通過較為復(fù)雜的計算，CTP預(yù)后模型的分值的賦予則容易受到主觀因素的影響，在臨床實際工作中的應(yīng)用，均存在一定的局限性。而我們在長期的人工肝治療實踐中發(fā)現(xiàn)，在每一次人工肝治療的實施后，血液循環(huán)中總膽紅素被大量清除，但隨著體內(nèi)總膽紅素的再分布，膽紅素又出現(xiàn)不同程度的反彈，通過既往的報道[20，21]及我們長期的觀察發(fā)現(xiàn)，人工肝治療后的血清總膽紅素的反彈水平及體內(nèi)膽紅素再分布后的血清膽紅素存留水平一定程度上可提示人工肝治療的效果。在兩組不同結(jié)局患者評分模型的單因素分析中，在死亡組患者在總膽紅素基線水平及人工肝總膽紅素清除水平無明顯差異的情況下，前者在接受人工肝治療干預(yù)后TBRR及TBARR均顯著高于存活組患者，提示死亡組患者肝功能儲備水平遠(yuǎn)低于存活組，即使在機械性清除的總膽紅素及體內(nèi)毒素，替代了肝臟的部分合成及解毒功能，剩余的肝臟正常組織的再生能力仍不足以逆轉(zhuǎn)病情的惡化趨勢。

通過對TBRR、TBARR與MELD、MELD-Na、CTP預(yù)后模型評分在受試者工作特征(ROC)曲線下進(jìn)行分析，本研究中TBRR的AUC值僅0.531，未得到較好預(yù)測分辨度，不同于先前王忠成等的研究結(jié)果[13]，原因考慮TBRR預(yù)后模型對人工肝治療前后的病情變化的全面反應(yīng)存在局限性，其僅評估了人工肝治療后的血清總膽紅素的變化趨勢，而忽略了人工肝治療前的血清總膽紅素水平及不同人工肝治療模式對血清總膽紅素清除能力的差異等對治療后血清總膽紅素水平下降水平及其反彈程度的影響，從而影響TBRR的對人工肝治療前后病情變化的全面客觀反應(yīng)。除TBRR外，TBARR與MELD、MELD-Na、CTP預(yù)后模型的AUC值均>0.7，有較好的臨床預(yù)測分辨度，其中MELD評分模型在數(shù)值上最優(yōu)，而其余3個評分模型與其之比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

通過本研究可以看到，MELD、MELD-Na、CTP預(yù)后模型對于人工肝治療慢加急性肝功能衰竭患者的預(yù)后仍有較好的預(yù)測價值。而TBARR與上述三個傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型相比，在對人工肝治療慢加急性肝功能衰竭的預(yù)后預(yù)測中，具有同等效力的預(yù)測分辨度。不僅如此，TBARR還具有計算簡單，不易受主觀因素影響，在人工肝的治療療程中可多次反復(fù)應(yīng)用的優(yōu)勢，并可以動態(tài)觀察每次人工肝的療效及評估人工肝治療的預(yù)后。然而值得指出的是，由于TBARR簡易預(yù)后模型排除了對患者肝性腦病、感染、肝腎綜合征、出血等危險因素及整體病情的評估，TBARR的單獨應(yīng)用仍有一定局限性。因此，在臨床上，TBARR可作為簡單、初步的預(yù)后預(yù)測模型，評估人工肝治療的療效及患者預(yù)后。如需進(jìn)行重大的臨床決策時，仍建議聯(lián)用MELD及CTP等預(yù)后模型增加判斷的可信度。

[1] 程家喜，孫麗華，張躍新，等.終末期肝病模型評分及血清鈉在肝衰竭近期預(yù)后判斷中的意義[J].中華臨床感染病雜志，2014，7(3): 338-346.

[2] 王學(xué)浩，李國強.我國肝移植現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)[J].中華消化外科雜志，2013，12(9):641-643.

[3] 刑天宇，夏強.中國大陸肝移植現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)[J].中華消化雜志，2013，32(11)：784-786.

[4] Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Diseases，Severe Liver Disease and Artificial Liver Group，et al.Guideline for diagnosis and treatment of liver failure[J].Chin J Clin Infect Dis，2012，5(6) : 321-327.

[5] Hsu CY，Lin HC，Huang YH，et al.Comparison of the model for end-stage liver disease (MELD)，MELD-Na and MELDNa for outcome prediction in patients with acute decompensated hepatitis[J].Digestive & Liver Disease，2010，42(2):137-142.

[6] Rahimidehkordi N，Nourijelyani K，Nasiritousi M，et al.Model for End stage Liver Disease (MELD) and Child-Turcotte-Pugh (CTP) scores: Ability to predict mortality and removal from liver transplantation waiting list due to poor medical conditions [J].Archives of Iranian Medicine，2014，17(2):118-121.

[7] 茍衛(wèi)，陳美珠，王燕玲，等.人工肝治療戊型肝炎合并高膽紅素血癥[J].臨床肝膽病雜志，2010，26(4):397-399.

[8] 向慧玲，韓濤，杜智，等.HB-H-6樹脂血漿灌流治療重度黃疸患者預(yù)后的影響因素分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2012，24(6)：330-333.

[9] 邢漢前，劉俊微，王開利，等.持續(xù)緩慢血漿透析濾過治療肝功能衰竭的臨床療效分析[J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2013，17(2):152-155.

[10]Duan BW，Lu SC，Wu JS，et al.Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score Does Not Predict Outcomes of Hepatitis B-Induced Acute-on-Chronic Liver Failure in Transplant Recipients [J].Transplantation Proceedings，2014，46(10):3502-3506.

[11]Ahmed R，Santhanam P，Rayyan Y.MELD-Na as a prognostic indicator of 30- and 90-day mortality in patients with end-stage liver disease after creation of transjugular intrahepatic portosystemic shunt.[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27(10):1226-1227.

[12]Chaurasia RK，Pradhan B，Chaudhary S，et al.Child-Turcotte-Pugh versus model for end stage liver disease score for predicting survival in hospitalized patients with decompensated cirrhosis[J].Journal of Nepal Health Research Council，2013，11(23):9-16.

[13]王忠成，邵建國，顧爾莉.總膽紅素反彈率對人工肝治療慢加亞急性肝功能衰竭的短期預(yù)測[J].中華傳染病雜志，2013，31(11):678-680

[14]姜楠，王建鋒，韓煒，等.人工肝支持系統(tǒng)的現(xiàn)狀和發(fā)展[J].中華消化外科雜志，2013，12(8):637-640.

[15]蔡琳，何盛華，藍(lán)英，等.分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療乙型重型肝炎療效及安全性評價[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2008，5(4):61-62.

[16]丁紅玲.終末期肝病模型評分對重型肝炎患者的預(yù)測價值[J].中國誤診學(xué)雜志，2012，12(4)：828.

[17]Hsu CY，Lin HC，Huang YH，et al.Comparison of the model for end-stage liver disease (MELD)，MELD-Na and MELDNa for outcome prediction in patients with acute decompensated hepatitis[J].Digestive & Liver Disease，2010，42(2):137-142.

[18]洪亮，葉志勇，孫慶豐，等.慢加急性乙型肝炎肝衰竭并發(fā)癥與預(yù)后的關(guān)系研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2011，23(9):829-831.

[19]張冬青，陳立，甘巧蓉，等.乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的預(yù)后因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2012，28(10):740-743.

[20]Gong D，Ji D，Zhu D，et al.Efficient removal of serum bilirubin by a novel artificial liversupport system using albumin convection:a pilot study[J].Blood Purification，2012，34(34):201-208.

[21]Rozga J，Malkowski P.Artificial liver support: quo vadis[J].Annals of Transplantation Quarterly of the Polish Transplantation Society，2010，15(15):92-101.

Correlation between the level of serum total bilirubin change after artificial liver treatment and the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure

WANGMing,ZHOUWei-long，CHENGFan,XUYan,TANGHong
(CenterofInfectiousDiseases,WestChinaHospitalofSichuanUniversity，Chengdu610041，China)

TANGHong

Objective To establish and evaluate the simple prognostic model based on the total bilirubin rebound rate (TBRR) and total bilirubin actual resident ratio (TBARR). Methods Three hundred and three cases with HBV related acute-on-chronic liver failure was retrospectively analyzed. According to the variation of MELD, MELD-Na and CTP model among the different clinical outcomes, the potency of TBRR and TBARR for prognostic prediction was estimated through ROC curves at the end of 90-day observation. Results The scores of MELD-Na, MELD, CTP, TBRR and TBARR in the death group was significantly higher than those in the survival group (P< 0.05). AUC of TBARR, TBRR, MELD, MELD-Na and CTP was 0.751, 0.531, 0.783, 0.777 and 0.771, respectively. Apart from TBRR, all the models manifested no significant difference on prognostic efficiency due to AUC (P> 0.05). Conclusion Comparing to the classic prognostic model, TBARR based model shows no significant difference on prognostic efficiency, which means a potential value for clinical use.

Artificial liver； Acute-on-chronic liver failure； Serum total bilirubin； Outcome； Correlation analysis

唐 紅

R459.5；R575.3

A

1672-6170(2016)05-0054-05

2016-03-09；

2016-06-24)