EGFR TKI+TP方案及TP方案對晚期非小細胞肺癌治療臨床效果及腫瘤標志物水平的影響*

梁秋萍，殷　俊

成都市第三人民醫院 呼吸內科 (成都　610000)

EGFR TKI+TP方案及TP方案對晚期非小細胞肺癌治療臨床效果及腫瘤標志物水平的影響*

梁秋萍，殷俊

成都市第三人民醫院 呼吸內科 (成都610000)

【摘要】目的探究EGFR TKI+TP方案(厄洛替尼聯合紫杉醇、順鉑化療方案)及TP方案(紫杉醇、順鉑化療方案)對晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療臨床效果及腫瘤標志物水平的影響。方法 分析2012年1月至2013年12月在成都市第三人民醫院呼吸內科接受治療的84例晚期NSCLC患者的臨床資料，觀察組(n=43)給予EGFR TKI+TP方案治療，對照組(n=41)給予TP方案治療。觀察比較兩組臨床化療效果、腫瘤標志物表達情況及生存率。結果兩組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平與治療前相比明顯降低，差異有統計學意義(P=0.002,0.001,0.045)；對照組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯高于觀察組，差異有統計學意義(P=0.022,0.031，0.036)；觀察組治療有效率為81.40%，對照組治療有效率為48.78%，采用Wilcoxon秩和檢驗法進行分析，觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(Z=3.520,P<0.001)；觀察組PR、SD、PD患者血清中，CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[P=(0.026，0.021,0.014)vs(0.037,0.042,0.029)vs(0.007,0.011，0.018)]；觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P=0.042)；通過 Kaplan-Meier生存分析發現，觀察組患者生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義(5/43,11.63% vs14/41,34.15%;Log-rank ?2=7.912,P=0.005)。結論EGFR TKI+TP方案化療聯合使用，可明顯改善晚期NSCLC的治療效果，不良反應小，有助于提高患者生存率，有效降低患者血清中腫瘤標志物的濃度，臨床上可用于晚期NSCLC 表皮生長因子(EGFR)基因突變患者的治療。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；表皮生長因子；酪氨酸激酶抑制劑；厄洛替尼；紫杉醇；順鉑

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中常見的病理類型，占肺癌患者的80%，主要以低熱、咳嗽、痰血和胸痛為早期臨床表現[1]。NSCLC患者細胞分裂速度較慢，發病較隱匿，其中75%老年患者臨床分期較差，5年生存率較低，嚴重危害我國老年患者的生命健康與生活質量[2]。有研究[3]表明，第3代細胞毒性藥物合并鉑類治療晚期NSCLC已成為首選的化療方案，可有效提高患者的中位生存期，提高患者緩解率，但是含鉑類治療方案不良反應率較高，老年人群耐受性較差。近年來，靶向化療藥物的研究已成為晚期NSCLC治療的研究熱點之一，主要通過多種靶向藥物聯合使用來優化化療效果，改善患者預后。本研究通過分析兩種化療方案治療晚期NSCLC的臨床效果及患者的生存率，為晚期NSCLC患者治療提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

表1　兩組一般臨床資料比較

1.2治療方案及療程

對照組給予靜脈滴注紫杉醇和順鉑進行治療(TP方案)，使用方法：先用175 mg/m2紫杉醇注射液靜脈滴注，密切注意患者化療情況，休息30 min后，給予75 mg/m2順鉑注射液(20 mg/20mL)靜脈滴注，治療2個月。觀察組在對照組治療的基礎上，給予厄洛替尼治療，使用方法：囑患者口服鹽酸厄洛替尼片(150 mg/片)，1片/d，服用2個月。治療共4個療程，每個療程7 d。

1.3觀察指標及方法

1.3.1檢測方法抽取兩組治療前后清晨靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心3 min后，取其上層清液，置于-20 ℃環境中冷凍保存。采用化學發光免疫分析法檢測患者血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125)及細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)含量。

1.3.2觀察指標比較兩組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平；比較兩組治療效果、不良反應發生率和生存率。

1.3.3療效評價近期療效評價：兩組患者治療4個療程后，化療效果評價參照實體瘤的療效評價標準(RECIST 1.0)[5]，具體評價標準如下：完全緩解(CR)：目標病灶消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最長徑之和與基線狀態比較，減少30%以上；疾病穩定(SD)：腫瘤直徑縮小范圍處于PR與SD之間；疾病惡化(PD)：腫瘤病灶最長徑之和與基線狀態比較，增長程度>30%以上。CR+PR+SD定義為治療有效，PD定義為治療無效，試驗對象中未出現治療效果為CR的患者。治療有效率=(CR+PR+ SD)患者數/總病例數×100%。

1.3.4隨訪方法兩組采用電話和門診隨訪的方式進行觀察，自患者出院后開始隨訪，記錄兩組患者死亡時間，隨訪時間截止到2015年3月。

1.4統計學方法

合理利用安全人機工程學的原理對設備、設施進行優化。注意設備的保養與維護，編制嚴格、多層次設備的維修和檢修規程；盡量采用具有互鎖裝置的設備，以有效避免人員誤操作；對于特殊作業的設備必須滿足相應的安全性能，如水下設備須達到相應密封要求，臨電全部采用三相五線制，用電設備有漏電保護、接地，同一水平、垂直工作面上下電源實行單向聯鎖供電裝置；合理利用人機工程學中的視覺原理設計安全警示牌，對于特殊環境設置檢測裝置、聯動光電報警裝置等，積極探索試行安全“目視化”管理。

2結果

2.1兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

兩組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平與治療前相比明顯降低，差異有統計學意義(P=0.002,0.001,0.045)。對照組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯高于觀察組，差異有統計學意義(P=0.022,0.031，0.036)(圖1)。

2.2兩組治療后臨床治療效果及不同療效下血清腫瘤標志物水平比較

觀察組治療有效率為81.40%(35/43)，對照組治療有效率為48.78%(20/41)，采用Wilcoxon秩和檢驗法進行分析，觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(Z=3.520,P<0.001)；觀察組PR、SD、PD患者血清中CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯低于對照組PR、SD、PD患者，差異有統計學意義[P=(0.026，0.021,0.014)vs(0.037,0.042,0.029)vs(0.007,0.011，0.018)]。(表2，圖2)。

表2　兩組臨床治療效果比較(n)

2.3兩組不良反應發生情況比較

兩組經不同化療方案治療后，均出現惡心嘔吐、血小板降低和骨髓抑制等不良反應。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P=0.042)。

2.4兩組不同化療方式生存率比較

經過兩年隨訪后，對照組中有1例患者退出本試驗。觀察組死亡5例，死亡率為11.63%，中位生存時間為23個月；對照組死亡14例，死亡率為34.15%，中位生存時間為20個月。通過 Kaplan-Meier生存分析發現，觀察組生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義(Log-rank2=7.912,P=0.005)(圖3)。

圖1兩組化療前后血清腫瘤標志物水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后對照組比較，#P<0.05

圖2兩組治療后不同療效下血清腫瘤標志物水平比較

注：與對照組PR患者比較，*P<0.05；與對照組SD患者比較，#P<0.05；與對照組PD患者比較，&P<0.05

圖3兩組不同化療方式生存率比較

3討論

由于晚期NSCLC患者預后較差，患者常出現腫瘤轉移，且施行根除性手術意義不大，臨床上主要采用化療來治療晚期NSCLC的病人，可有效控制病灶的擴大，提高患者的緩解率以及5年生存率。現如今臨床上主要采用含鉑類聯合化療方案來治療NSCLC患者，通過含鉑類聯合化療方案對TNM分期較差的患者治療效果較好，對于老年人群不良反應率較高，患者一般不能全程堅持[6]。

近年來，分子靶向治療概念的提出，為晚期NSCLC患者治療提供一個新的方向，表皮生長因子(EGFR) 基因激活突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的腫瘤患者可以通過EGFR 和 ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)進行分子靶向進行治療。第1代EGFR TKIs藥物厄洛替尼可以針對細胞受體、基因，調控分子信號傳導為靶點進行治療，有效促進腫瘤細胞凋亡、抑制血管新生和細胞增殖分化，靶向選擇性較高，不良反應較小，臨床研究價值較大[7-8]。

CEA是由大腸癌組織分泌的一種糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標志物，可用于肺癌療效判斷和預后評估，對惡性腫瘤判斷的靈敏性不高[9]。CA125常見于上皮性卵巢腫瘤患者血清中，可作為肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和腸癌患者的診斷和療效評價[10]。有文獻[11]指出，Cyfra21-1在肺鱗癌細胞中高度表達，可作為診斷NSCLC的特異性指標，Cyfra21-1血清濃度與腫瘤臨床分期呈現正相關，可用來預測患者放化療復發情況。本研究發現，兩組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平較治療前相比明顯降低，對照組治療后血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯高于觀察組，說明兩種化療方案可以有效降低晚期NSCLC患者血清中CEA、CA125及Cyfra21-1水平，應用靶向藥物治療的患者CEA、CA125及Cyfra21-1水平降低的程度較高，這可能是與厄洛替尼可靶向性阻斷生長因子受體、加速細胞凋亡、抑制腫瘤浸潤轉移有關[12]。

有文獻[13]報道，使用以順鉑為主的化療藥物對NSCLC患者化療后，治療緩解率可達40%～60%，但是對于晚期NSCLC患者治療緩解率不超過40%，如何選取有效的化療方案對晚期NSCLC患者治療效果尤為重要。本研究發現，觀察組治療有效率明顯高于對照組，觀察組生存率明顯高于對照組，說明應用靶向藥物治療晚期NSCLC患者可有效減少病情惡化的患者，抑制患者病情發展，提高患者生存率，對晚期NSCLC穩定病情和改善預后具有重要臨床意義。觀察組PR、SD、PD患者血清中CEA、CA125及Cyfra21-1水平明顯低于對照組，說明血清中腫瘤標志物可評價晚期NSCLC治療效果，預測患者的預后情況。

應用不同化療方案對兩組患者治療后發現，兩組均出現惡心嘔吐、血小板降低和骨髓抑制等不良反應，觀察組不良反應率較低。當患者出現不良反應后，給予G-CSF、GM-CSF和止吐藥(昂丹司瓊)治療，患者均可耐受化療。兩組經過兩年隨訪后，通過 Kaplan-Meier生存分析發現，觀察組生存率明顯高于對照組，說明接受EGFR TKI+TP方案化療的患者死亡率較常規化療方案治療的患者明顯降低，治療效果較好。

綜上所述，EGFR TKI+TP方案進行化療可明顯改善晚期NSCLC的治療效果，不良反應小，有助于提高患者生存率，有效降低患者血清中腫瘤標志物的濃度，臨床上可用于晚期NSCLC EGFR基因突變患者的治療。

參考文獻

[1]Michelsen L,S?rensen JB.Platinum-Vinorelbine Induction Chemotherapy plus Bevacizumab With and Without Pemetrexed Switch Maintenance in Advanced NSCLC[J].Anticancer Res,2015,35(11): 6255-6259.

[2]Xu L,Lei J,Wang QZ,etal.Clinical characteristics of patients with non-small cell lung cancers harboring anaplastic lymphoma kinase rearrangements and primary lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutations[J].Genet Mol Res,2015,14(4): 12973-12983.

[3]Kalikaki A,Voutsina A,Koutsopoulos A,etal.ERCC1 SNPs as Potential Predictive Biomarkers in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated With Platinum-Based Chemotherapy[J].Cancer Invest,2015,33(4): 107-113.

[4]劉佩佳.EGFR突變與非小細胞肺癌的個體化治療[J].實用腫瘤學雜志,2011,25(1):79-82

[5]王正,趙瑞峰,王娟,等.18F-FDG PET-CT及實體瘤療效評價標準評價肺癌早期化療效果的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床,2015,27(7):488-490.

[6]Zhang T,Zhang DM,Zhao D,etal.Osteopontin expression is associated with platinum-based chemotherapy response and prognosis of patients with advanced non small cell lung cancer[J].J BUON,2014,19(3): 742-748.

[7]胡毅,陶海濤.晚期非小細胞肺癌的藥物治療進展[J].中國藥物應用與監測,2014(6):329-333.

[8]彭芳,陳明.放療聯合分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的研究進展[J].實用腫瘤學雜志,2012,26(1):42-48.

[9]Yu DH,Li JH,Wang YC,etal.Serum anti-p53 antibody detection in carcinomas and the predictive values of serum p53 antibodies,carcino-embryonic antigen and carbohydrate antigen 12-5 in the neoadjuvant chemotherapy treatment for III stage non-small cell lung cancer patients[J].Clin Chim Acta,2011,412(11-12): 930-935.

[10] Wang XF,Wu YH,Wang MS,etal.CEA,AFP,CA125,CA153 and CA199 in malignant pleural effusions predict the cause[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(1): 363-368.

[11] 曹詠,閆吉.NSE、Cyfra21-1、SCCA 和 CEA 在肺癌診斷中的價值[J].中國實驗診斷學,2015,19(9):1539-1541.

[12] 張雅軍,李紅兵,李現東,等.吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期肺腺癌的臨床療效及安全性[J].中國臨床藥理學雜志,2015,31(11):899-901.

[13] 馮高華,陳曉峰.不同化療方案治療晚期非小細胞肺癌的療效及對腫瘤標志物水平的影響[J].中國老年學雜志,2014,34(23):6601-6603.

Efficacy and Prognosis Research on EGFR TKI+TP and TP Regimens for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer and Impact on Tumor Marker Levels

LiangQiuping,YinJun.

DepartmentofRespiratoryMedicine,ThirdPeople′sHospitalofChengdu,Chengdu610000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effect and prognosis of for the patients with advanced non small cell lung cancer by different chemotherapy regimens and its impact on the levels of tumor markers. MethodsThe clinical data of 84 patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) for treatment in our hospital from January 2012 to December 2013 were analyzed and divided into observation group(n=43) given erlotinib, paclitaxel and cisplatin for treatment, and control group(n=41) given paclitaxel and cisplatin for treatment. The clinical curative effect, the expression of tumor markers and survival rate in two groups were compared. ResultsAfter treatment, the levels of serum CEA, CA125 and Cyfra21-1 were significantly decreased in the two groups, the differences were statistically significant (P=0.002,0.001,0.045). After treatment, serum CEA, CA125 and Cyfra21-1 level in control group were significantly higher than those of the observation group, the difference had statistical significance (P=0.022,0.031，0.036); In observation group, the treatment effective rate was 81.40%; in control group, the effective rate of the treatment was 48.78%. According to the analysis of Wilcoxon test method, the efficacy in observation group was significantly higher than that of control group, the difference was statistically significant (Z=3.520, P<0.001). CEA, CA125 and Cyfra21-1 levels in PR, SD and PD patients in observation group were significantly lower than those in control group, the differences of which were statistically significant [P= (0.026, 0.021, 0.014) VS (0.037, 0.042, 0.029) VS (0.007, 0.011, 0.018)]. The adverse reactions incidence in observation group were significantly lower than those of control group, the differences were statistically significant (P=0.042). According to the Kaplan Meier survival analysis, the survival rate in observation group was significantly higher than that of the control group, the difference was statistically significant (5/43, 11.63% vs 14/41, 34.15%; Log-rank ?2=7.912, P=0.005). ConclusionCombined utilization of EGFR TKI+TP can obviously improve the therapeutic effect of advanced NSCLC, has low adverse reactions, improve patient survival rate, reduce the concentration in serum of patients with tumor markers and can be used clinically for the treatment of patients with advanced NSCLC EGFR gene mutation.

【Key words】Non-small cell lung cancer；EGFR；TKI；Erlotinib；Taxol；Cis-Dichlorodiamineplatinum(II)

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.009

*基金項目：四川省衛生廳課題 (No：120535)

【中圖分類號】R734.2

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2022.038.html

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