糖尿病患者腎功能生物標志物檢測和認知損害之間的聯系

宋　雪,史尊基

(1.河南省鶴壁市人民醫院總院區檢驗科　458030;2.河南鶴壁煤業公司總醫院檢驗科　458000)

·臨床研究·

糖尿病患者腎功能生物標志物檢測和認知損害之間的聯系

宋雪1,史尊基2

(1.河南省鶴壁市人民醫院總院區檢驗科458030;2.河南鶴壁煤業公司總醫院檢驗科458000)

摘要:目的觀察成人糖尿病患者腎功能檢測和認知行為損害之間的聯系。方法估計腎小球濾過率(eGFR)[60 mL/(min·1.73 m2)，n= 1 984]、清蛋白與肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg(n=1 059)、 胱抑素C水平大于1.0 mg/L(n=425)之間的關系。結果在校正邏輯回歸模型中，ACR≥30 μg/mg與最低三分位的性能有關，包括雷伊聽覺言語學習測試(RAVLT)(比值比1.30、95% CI 1.09～1.56、P=0.006),相當于增齡3.56年；數字符號替換測試(DSST)(比值比1.47、95% CI 1.20～1.80、P=0.001)，相當于增齡3.69年；胱抑素C>1.0 mg/L 與DSST(比值比1.81、95% CI 0.93～3.55、 P=0.08)和斯特魯普測試(比值比1.78、95% CI 0.97～3.23、 P=0.06)呈邊緣相關。eGFR 與認知能力的任何檢測無關聯。結論糖尿病患者糖化血紅蛋白大于7.5%的人群是心血管病高風險人群，經ACR和胱抑素C檢測發現腎臟病變與降低認知功能相關。

關鍵詞:糖尿病；腎功能；肌酐；胱抑素C；腎小球濾過率；認知功能

非糖尿病人群腎功能下降和認知能力下降之間的關系已經公認。研究表明，估計腎小球濾過率(eGFR)和認知能力之間的關系存在梯度關聯[1-3]。清蛋白與肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg亦與認知損害有關[4]。蛋白酶抑制劑胱抑素C與腦β-淀粉樣蛋白共定位，能夠用于GFR的檢測，是近年發現與基礎認知損害和認知能力下降顯著相關的生物學標志物[5]。隨著年齡增長，eGFR 下降和清蛋白尿增加，特別是糖尿病人群eGFR 下降和清蛋白尿增加發生率很高。年齡大于或等于60歲，一般人群中約15%、糖尿病人群中約25%，其eGFR<60 mL/(min·1.73 m2);分別有15%和35%存在清蛋白尿[6]。糖尿病是慢性腎臟疾病(CKD)的重要原因，糖尿病亦是認知能力損害的公認危險因素。先前的研究報道顯示，糖化血紅蛋白(HbA1c)與認知能力檢測之間存在顯著關聯[7]。鑒于糖尿病的患病率較高，老年人中CKD和認知損害的發生率亦很高，更好地認識腎功能下降和認知損害在糖尿病人群中的關系具有重要的意義。本研究觀察糖尿病成人腎功能檢測和認知行為損害之間的聯系，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本研究納入1 984例確認的糖尿病患者，HbA1c>7.5%，年齡超過55歲，性別不限。研究對象完成30 min的認知測試。為保證研究對象在認知測試時不出現代血糖，測試在餐后進行，測試前檢測末梢血糖水平。如果檢測血糖低于3.3 mmol/L,給予小吃后15 min內再次檢測，仍然低于3.3 mmol/L者改日測試。

1.2腎功能檢測血清肌酐濃度確定采用羅氏肌酐加酶試劑測試方法。血清胱抑素C測定采用西門子診斷試劑。尿清蛋白和尿肌酐檢測根據文獻[7-8]的方法。

1.3血糖狀態檢測由中心檢驗室檢測受試對象的基礎生物化學特征。HbA1c 檢測采用自動高效液相譜法。

1.4認知能力測試認知能力測試包括：(1)數字符號替換測試(DSST)，計分范圍為0～133分,計分增加表示認知能力越好。(2)簡易精神狀態檢查(MMSE)，計分范圍 0～30分,記分越高表示認知能力越好。(3)雷伊聽覺言語學習測試(RAVLT)，最高計分15分，計分越高認知能力越好。(4)斯特魯普測試(Stroop)，計分的計算為“干擾計分”，分值越高表示損害越嚴重。

1.5混雜變量和協同變量的檢測校正分析人口學因素與認知功能和選擇腎功能測驗之間的各種混雜因素,包括年齡、性別、民族、教育、先前的心血管事件、糖尿病診斷時間、HbA1c、腦卒中病史、高血脂、高血壓、酒消費、抑郁等。

1.6統計學處理腎功能檢測作為二分類變量。研究對象eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)者分類為腎功能中度或重度減退，eGFR ≥60 mL/(min·1.73 m2)者分類為正常或腎功能輕度減退。ACR≥30 μg/mg 者確定為清蛋白尿。以胱抑素C 1.0 mg/L作為分界值將患者分為低至中或升高。確定人口學和臨床特征，4種認知測試平均計分根據腎功能(高或低)分為兩大類。采用多元邏輯回歸分析估計3種腎臟標志物檢測與最低三分位及4種認知功能測試較高2個三分位值之間的獨立關系，控制下列變量：(1)年齡、性別、民族、教育(模型1)；(2)模型1變量加先前的心血管事件包括腦卒中(模型2)；(3)模型2變量加糖尿病病程和 HbA1c(模型3);(4)模型3加高血脂、高血壓、酒消費、吸煙狀態、體質量指數(BMI)、抑郁(模型4)。最后為了檢測腦卒中對腎損害和認知功能之間關系的影響，添加腦卒中和腎損害相互作用進入模型4。由于胱抑素C水平檢測僅有266例，這些患者進行了腦核磁共振檢查，采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究對象的特征見表1。患者平均年齡為(62.5±3.5)歲，約半數為女性，62%達到中專教育水平，5%有腦卒中病史。平均 HbA1c為 8.3%，糖尿病平均病程為10.4年。較低 eGFR者年齡更大，胱抑素C水平更高。男性中較女性的低 eGFR和高ACR者更多。腎損害者中，糖尿病病程更長，腦卒中機會更高。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)與Stroop能力較差相關，而與完整校正邏輯回歸模型中認知測驗的任何較差能力無關。

2.2ACR的邏輯回歸結果見表2。ACR≥30 μg/mg與4種認知功能(MMSE、RAVLT、DSST和Stroop)測試較差表現相關，采用邏輯回歸分析，ACR與RAVLT的詞語記憶最低三分位值顯著相關(比值比1.29,95%CI1.08～1.56,P=0.006，模型3)，與DSST測試中執行控制功能及處理速度能力差顯著相關 (比值比1.48,95%CI1.21～1.82,P=0.001，模型3) ，ACR對RAVLT能力的影響相當于增加年齡3.56歲，對DSST能力的影響相當于增加年齡3.69歲。

2.3胱抑素C的邏輯回歸結果見表3。胱抑素C>1.0 mg/L 與DSST能力差危險增加 (比值比2.08,95%CI1.10～3.95,P=0.02，模型3)，與Stroop 測試的執行控制功能相關(比值比1.78,95%CI1.00～3.17,P=0.05，模型3)。在模型4，胱抑素C<1.0 mg/L對DSST (比值比1.81,95%CI0.93～3.55,P=0.08) 和Stroop(比值比1.78,95%CI0.97～3.23,P=0.06)的影響屬于邊界性的。腦卒中伴或不伴腎損害的相互影響，在完整校正邏輯回歸模型中檢驗認知測試和ACR或胱抑素C水平無顯著關系。

表1研究對象基礎特征和腎功能檢測的關系(n=1 984)

項目[n(%)]男性(%)教育少于12年(%)吸煙(%)先前腦卒中(%)高血脂(%)eGFR<60mL/(min·1.73m2)(%)ACR>30μg/mg(%)胱抑素C≥1.0mg/L(%)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥601360(68.5)54.513.312.14.963.7-27.69.2 <60624(31.5)40.510.59.47.370.9-37.371.0ACR(μg/mg) <301059(53.4)50.412.011.24.164.67.2-9.5 ≥30925(46.6)61.115.713.47.763.410.9-21.5胱抑素C(mg/L) <1.01559(78.6)53.911.412.33.068.11.925.3- ≥1.0425(21.4)50.08.823.94.463.232.447.1-

續表1研究對象基礎特征和腎功能檢測的關系

項目年齡(歲)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)尿清蛋白(μg)HbA1c(%)病程(年)血清肌酐(μmol/L)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥6062.2±5.733.0±5.3135.6±17.68.3±1.48.3±1.010.2±7.272.3±15.9 <6065.5±6.233.4±5.5135.3±19.617.7±6.68.2±1.112.4±8.4113.1±16.1ACR(μg/mg) <3062.3±5.832.8±5.3133.1±16.81.3±1.08.2±1.09.7±7.173.1±18.3 ≥3063.0±5.933.3±5.4141.5±18.829.2±8.68.5±1.111.7±7.881.3±21.2胱抑素C(mg/L) <1.062.0±5.532.6±5.1135.5±17.45.8±2.78.2±1.09.8±7.375.1±15.9 ≥1.065.3±6.933.5±5.3134.0±22.527.7±6.78.0±0.910.9±6.998.1±17.6

續表1研究對象基礎特征和腎功能檢測的關系

項目MMSE(分)RAVLT(分)DSST(分)Stroop(分)抑郁PHQ9(分)eGFR[mL/(min·1.73m2)] ≥6027.4±2.57.2±3.252.7±15.931.7±16.45.3±4.8 <6027.4±2.57.4±3.451.7±15.234.0±17.15.2±4.6ACR(μg/mg) <3027.5±2.57.4±3.253.9±15.731.4±16.05.3±4.7 ≥3027.2±2.56.7±3.349.2±15.833.6±18.25.4±5.0胱抑素C(mg/L) <1.027.6±2.57.3±3.253.8±16.831.0±16.85.0±4.7 ≥1.027.6±2.26.7±2.649.3±15.232.8±14.95.6±4.5

表2ACR>30 μg/mg和RAVLT及DSST認知測試

性能最低三分位值之間的關系(ORs)

模型RAVLTPDSSTP未校正1.57(1.32～1.86)<0.0011.77(1.50～2.09)<0.001模型11.33(1.11～1.60)0.0021.64(1.35～1.99)<0.001模型21.31(1.10～1.57)0.0031.60(1.31～1.95)0.001模型31.29(1.08～1.56)0.0061.48(1.21～1.82)0.001模型41.30(1.09～1.560.0061.47(1.20～1.80)0.001

表3胱抑素C >1.0 mg/L和DSST及 Stroop 認知測

試性能最低三分位值之間的關系(ORs)

模型DSSTPStroopP未校正1.70(1.02～2.86)0.042.11(1.25～3.55)0.005模型12.13(1.14～4.00)0.021.82(1.03～3.21)0.02模型22.03(1.08～3.81)0.031.73(0.98～3.07)0.06模型32.08(1.10～3.95)0.021.78(1.00～3.17)0.05模型41.81(0.93～3.55)0.081.78(0.97～3.23)0.06

3討論

2型糖尿病患者具有心血管事件的高風險，研究發現清蛋白尿和升高的胱抑素C水平與處理速度測試中較差能力強相關。清蛋白尿亦與語言記憶測試中的低分值強相關。升高的胱抑素C水平與不包括高血脂、高血壓、酒消費、吸煙狀態、BMI或抑郁的校正模型執行控制能力測試的較差水平相關。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)與認知能力測試均無關，可能與由于受試對象所占比例(8.3%)較小有關，僅17例(總數的1.2%)eGFR<45 mL/(min·1.73 m2),此水平對認知損害最終已經得到證明[3]。

有研究報道顯示，205例澳大利亞的糖尿病患者基礎ACR和認知能力減退1.6年之間相關[6]。另一研究對年齡為70～85歲糖耐量受損者基礎24 h尿清蛋白排泄率與MMSE測試及執行控制能力測試中認知能力減退1年存在關聯。非糖尿病人群中，清蛋白尿與癡呆發生率有關。研究顯示，清蛋白尿與增加癡呆風險有關(比值比 1.58,95%CI1.09～2.30,P=0.02)[4]。對年齡為60歲以上的2 049例受試對象檢測清蛋白尿與DSSA能力的差呈反相關。

清蛋白尿是血管內皮細胞病理學的一種檢測手段，其與降低的RVALT和受損的處理速度及執行控制功能DSST相關聯。這些認知領域受到阿爾茨海默病(Alzheimer)和血管性認知受損二者的影響，而減退的處理速度和執行控制功能更多地與血管性癡呆相關，特別是白質病變。在腦成像檢查中，清蛋白尿與腦萎縮、白質病變有關，也與腔隙性腦梗死有關，強調其與微血管病變的聯系。另外，清蛋白尿與炎癥標志物水平升高相關。炎性反應在Alzheimer病和血管性認知損害的病理生理過程中起重要作用。

清蛋白尿的影響相當于RAVLT增齡3.56年、DSST能力增齡3.69年。每年10%～15%的輕微認知損害的患者進展為癡呆，因此3年的認知增齡可能大大加速由生活自理到需要監督照顧的時間。升高的胱抑素C水平與DSST和Stroop測試較差能力相關。胱抑素C是所有細胞產生的蛋白激酶抑制劑。作為腎功能的一種檢測標志物，胱抑素C不太依賴肌肉質量，這是與肌酐不同的，是老年人腎功能的一種更加可以依賴的測驗。雖然胱抑素C是腎功能的檢測，其是否與認知損害相關尚不清楚，是由于腎功能減退本身或者其他機制？例如胱抑素C與人腦內的淀粉樣蛋白共位，特別是在受Alzheimer病影響最早的區域，胱抑素C基因的多態性亦與 Alzheimer 病危險相關[8]。

流行病學研究中，更高的胱抑素C水平與MMSE受損和DSST能力受損相關[5]。在腦核磁成像檢查中，升高的胱抑素C水平與腔隙性腦梗死和白質病變增加25%～40%的概率相關。根據本研究所見，一個可能的假設是通過微血管病過程共享對腦和腎的損傷的平等軌跡[3]。腦內受損的細胞內皮功能表現為血-腦屏障的缺陷和增加淀粉樣蛋白的轉運和形成，易于形成腔隙性梗死和白質變化。受損害的內皮功能導致清蛋白尿，其反過來又引起腎小管的炎癥、繼發性腎纖維化，進展為CKD。

總之，本研究發現，腎臟的生物學標志物清蛋白尿和胱抑素C與受損的語言記憶和糖尿病患者的執行控制能力受損相關。近期研究表明，這些認知領域內損害預示認知能力進一步下降，應用這些腎臟的生物學標志物篩查糖尿病患者的認知下降，可能對啟用適當時機的保護性干預有益。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.11.034

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)11-1532-04

(收稿日期：2016-01-07修回日期：2016-03-12)