黃連素抑制FSP27基因表達及改善T2DM地鼠內臟白色脂肪組織胰島素抵抗的研究

李國生，劉栩晗，李欣宇，高政南，黃瀾，劉亞莉

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黃連素抑制FSP27基因表達及改善T2DM地鼠內臟白色脂肪組織胰島素抵抗的研究

李國生1，劉栩晗2，李欣宇2，高政南2，黃瀾1，劉亞莉1

摘要：目的研究黃連素（BBR）對2型糖尿病（T2DM）中國地鼠內臟白色脂肪組織（VWAT）中脂肪特異蛋白27 （FSP27）和PR結構域蛋白16（PRDM16）信號通路基因mRNA表達的影響并探討相關機制。方法以高脂飲食誘導肥胖胰島素抵抗（OIR）地鼠模型，然后給予小劑量鏈脲佐菌素建立T2DM地鼠模型，對照組喂以普通飼料。造模完成后隨機分成對照組、OIR組、肥胖T2DM組和T2DM BBR組。BBR治療9周后，應用實時定量PCR方法檢測各組地鼠VWAT中FSP27和PRDM16信號通路及其靶基因的mRNA表達改變。結果與對照組相比，OIR組和肥胖T2DM組地鼠VWAT中PRDM16、CtBP-1、CtBP-2、C/EBPβ、PPARγ、PGC1α、PGC-1β及棕脂組織特異基因UCP-1、Cidea、Elovl3、PPARα及Acox、Cpt1和Acadm的mRNA表達降低，而FSP27和白脂組織特異基因Resistin、MEST和Serpina3k的mRNA表達增加。BBR治療降低肥胖T2DM組地鼠VWAT中FSP27的表達而增強PRDM16信號通路效應，誘導棕脂組織特異基因mRNA的表達，誘導VWAT棕色化基因表型，改善脂誘性胰島素抵抗。結論BBR降低FSP27表達而增加PRDM16的表達與其誘導VWAT棕色化的分子機制相關，有助于增強產熱耗能，改善VWAT的異常脂代謝，改善脂誘性VWAT胰島素抵抗，恢復VWAT的功能。

關鍵詞：黃連素；糖尿病, 2型；脂肪組織；胰島素抵抗；脂肪特異蛋白27；PR結構域蛋白16；白色脂肪組織棕色化

作者單位：1大連醫科大學附屬第一醫院病理科（郵編116011）；2大連醫科大學附屬大連市中心醫院內分泌科

白色脂肪和棕色脂肪可以共存并且形成脂肪組織的異質性特征[1]，兩者可發生可逆的表型相互轉化[2]。過剩的能量沉積于脂肪組織將形成肥胖。脂肪組織，尤其是內臟白色脂肪組織（VWAT）的異常脂沉積和白色脂肪轉化造成的脂誘性胰島素抵抗是高脂飲食性肥胖導致2型糖尿?。═2DM）的重要機制[3]。誘導白色脂肪棕色化是近年來防治肥胖T2DM的新策略和研究熱點[4]。黃連素（Berberine, BBR）是我國傳統糖尿病治療藥物黃連的主要生物活性成分，表現棕色脂肪表型誘導效應[5]，但對BBR誘導VWAT棕色化而治療脂誘性VWAT胰島素抵抗（FIVWATIR）的機制了解甚少。本研究觀察了BBR對T2DM地鼠VWAT中脂肪特異蛋白27（fatspecific protein 27,FSP27）和PR結構域蛋白16（PR domain containing 16,PRDM16）信號通路基因mRNA表達的影響，探討其誘導VWAT棕色化的分子機制。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1實驗動物60只清潔級26周齡健康中國地鼠購自四川省醫學科學院實驗動物研究所，雌雄各半，飼以普通飼料，平均血糖（4.11±0.42）mmol/L，平均體質量（123.0±9.7）g。

1.1.2藥品與試劑血脂檢測試劑盒購自Randox公司。鼠胰島素、瘦素和脂聯素酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒購自美國Linco公司。RNA提取試劑盒（RNeasy Mini Kit）和逆轉錄試劑盒（Omniscript Reverse Transcription Kit）購自德國Qiagen公司。HotStarTaqTMDNA聚合酶購自TaKaRa公司。RNase inhibitor和Oligo-dT購自美國Promea公司。實時熒光定量PCR反應試劑盒（iQ SYBR Green PCR Kit）購自美國Bio-rad公司。鏈脲佐菌素（STZ）和BBR購自Sigma公司。其余常用試劑購自北京鼎國生物技術公司。

1.1.3儀器實時熒光定量PCR儀（美國Bio-rad公司）。穩豪One-Touch血糖儀（美國強生公司）。日立8060全自動生化分析儀（日本日立公司）。

1.2方法

1.2.1建立動物模型、分組及治療按照筆者既往的方法并結合其他學者的經驗建立肥胖胰島素抵抗（OIR）和肥胖T2DM中國地鼠模型[6-7]。現簡述如下：健康地鼠60只，按隨機數字表法隨機分為對照組10只和高脂飲食組50只，飼養4周后，高脂飲食喂養的地鼠自發形成OIR模型，隨后將OIR地鼠按隨機數字表法隨機分成2組，一組40只按40 mg/kg的劑量腹腔注射1% STZ（溶于無菌檸檬酸緩沖液），建立T2DM模型。另一組10只及對照組10只注射等量的無菌檸檬酸緩沖液，注射方式和劑量相同。處理后，各組地鼠繼續維持原飲食2周。T2DM和OIR地鼠依據空腹血糖、空腹胰島素和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）確定。同時滿足下列3項標準：（1）胰島素敏感指數降低，即胰島素的敏感性降低。（2）OGTT曲線下面積（AUC） 26。（3）72 h后空腹血糖9 mmol/L為T2DM模型地鼠。造模完成后共得到29只肥胖T2DM地鼠。按隨機數字表法隨機分為肥胖T2DM組和T2DM BBR組，每組10只。最后各實驗組地鼠為對照組、OIR組、肥胖T2DM組和T2DM BBR組，每組10只。T2DM BBR組每只每日灌服BBR（溶于羧甲基纖維素/PBS溶液）的劑量為150 mg/kg，對照組、OIR組和肥胖T2DM組灌服相應劑量的羧甲基纖維素/PBS溶液，治療9周。給藥期間對照組給予普通飼料，其余各組給予高脂飼料。實驗完成時，各實驗組禁食不禁水12 h，在禁食后9.5 h時稱體質量并同時給藥，在給藥后2.5 h時，留取血液標本并處死，迅速分離腸系膜脂肪組織、雙側腎周圍脂肪墊和附睪旁或子宮旁脂肪組織等VWAT，稱質量，大部分脂肪保存于-80℃備用，少部分脂肪固定于中性福爾馬林溶液。

1.2.2 OGTT及胰島素敏感性評價各實驗組禁食不禁水12 h后，灌服2 g/kg葡萄糖，在0、30、60、120和180 min取血檢測血糖及胰島素。糖耐量AUC= 1/2空腹測定值+60 min測定值+120 min測定值+1/2 180 min測定值。胰島素敏感性計算與評價：QUICKI=1/(lgI0+ lgG0)，其中I0為空腹胰島素，單位mU/L，G0為空腹血糖，單位mg/dL（1 mmol/L=18 mg/dL）；HOMA-IR或IRHOMA=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/ 22.5；G0×I0（G0為空腹血糖，其單位是mmol/L，I0為空腹胰島素，單位mU/L）[8-9]。

1.2.3血液生化檢測應用日立8060全自動生化分析儀根據三酰甘油（TG）、游離脂肪酸（FFAs）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）試劑盒操作說明檢測血脂水平。血糖采用穩豪血糖儀檢測。血瘦素、胰島素和脂聯素按照相應ELISA試劑盒操作說明檢測。

1.2.4脂肪組織形態學觀察VWAT固定于中性福爾馬林溶液，脫水，包埋，制片，光鏡觀察。

1.2.5實時定量PCR檢測取各實驗組凍存脂肪組織30 mg，按RNeasy Mini Kit說明書操作提取總RNA。檢測RNA濃度、純度并鑒定其完整性，然后進行逆轉錄。實時定量PCR按iQ SYBR Green Mix Kit說明書操作檢測樣本目標基因。PCR檢測反應條件為：95℃3 min預變性，95℃10 s，59℃45 s，45個循環。擴增完成后，應用反應產物的熔解曲線檢測其均一性。每個反應均重復3次。設立陰性對照。擴增前，每對引物的擴增效率經檢測均接近于1。使用2- Ct方法計算樣本目標基因的相對表達水平。內參基因為β-actin。檢測的基因如下：PRDM16、C末端結合蛋白-1（C-terminalbinding protein-1,CtBP-1）、CtBP-2、CCAAT/增強子結合蛋白β（CCAAT/enhancer-binding protein β,C/EBP β）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ、PPARγ共激活體（PPARγ coactivator 1α,PGC）-1α、PGC-1 β、解偶聯蛋白-1（uncoupling protein-1,UCP-1）、細胞死亡誘導DFFA樣效應子a（cell death-inducing DFFA-like effector a,Cidea）、極長鏈脂肪酸延長子3（elongation of very long chain fatty acid- 3,Elovl3）、PPARα、?；o酶A氧化酶（Acyl-CoA oxidase,Acox）、肉堿棕櫚酰轉移酶1（Carnitine-palmitoyl transferase 1,Cpt1）、中鏈?；o酶A脫氫酶（Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase, Acadm）、抵抗素（Resistin）、中胚層特異性轉錄子（Mesodermspecific transcript,MEST）和Serpina3k。引物序列見表1。

1.3統計學方法采用SPSS 17.0進行分析，計量數據以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗和單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組地鼠的代謝特征實驗完成時各實驗組地鼠的表型和代謝特征，見表2、3。與對照組相比，OIR組和肥胖T2DM組表現肥胖，VWAT質量增加，血脂異常；肥胖T2DM組血糖明顯升高；OIR組血胰島素明顯升高；OIR組和肥胖T2DM組血漿脂聯素降低而瘦素增高；OIR組和肥胖T2DM組OGTT異常。OIR組和肥胖T2DM組的胰島素敏感指數（QUICKI）降低，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）升高。BBR治療后，與肥胖T2DM組比較，BBR降低VWAT質量，改善血脂、血糖，增高脂聯素而降低瘦素，改善OGTT，增加胰島素敏感指數，降低胰島素抵抗指數。

Tab. 1 Primers used for real-time RT-PCR表1實時熒光定量PCR引物

2.2各組地鼠VWAT形態學改變與對照組比較，OIR組和T2DM組VWAT脂肪細胞體積增大，大脂肪細胞數量增多。T2DM BBR組VWAT脂肪細胞體積減小，大脂肪細胞數量降低，見圖1。

2.3各組地鼠VWAT中FSP27和PRDM16信號通路及相應靶基因的基因mRNA表達改變見表4。與對照組相比，OIR組和肥胖T2DM組的PRDM16、 CtBP-1、CtBP-2、C/EBPβ、PPARγ、PGC-1α、PGC-1β及棕脂組織特異基因UCP-1、Cidea、Elovl3、PPARα、Acox、Cpt1和Acadm的mRNA表達降低，而FSP27和白脂組織特異基因Resistin、MEST和Serpina3k 的mRNA表達增高。與對照組相比，T2DM BBR組PRDM16、CtBP-1、CtBP-2、C/EBPβ、PPARγ、PGC-1α、PGC-1β、UCP-1、Cidea、Elovl3、PPARα、Acox、Cpt1 和Acadm的mRNA表達增高，FSP27、Resistin、MEST和Serpina3k的mRNA表達降低。與肥胖T2DM組比較，T2DM BBR組PRDM16、CtBP-1、CtBP-2、C/EBPβ、PPARγ、PGC-1α、PGC-1β、UCP-1、Cidea、Elovl3、PPARα、Acox、Cpt1和Acadm的mRNA表達增高，FSP27、Resistin、MEST和Serpina3k的mRNA表達降低。

Tab. 2 Metabolic characterization of hamsters in four groups表2各組地鼠的代謝表型特征?。╪=10, x ±s）

Tab. 3 Oral glucose tolerance tests and islet function tests of hamsters in four groups表3各組地鼠OGTT及胰島功能試驗　　（n=10, x ±s）

Fig. 1 Lipid accumulation in visceral white adipose tissue of hamsters in four groups（HE，×200）圖1各組地鼠內臟白色脂肪組織的脂沉積（HE，×200）

Tab. 4 Comparison of relative quantification of differentially expressed genes of VWAT FSP27 and PRDM16 signal pathway in hamsters between three groups表4各組地鼠內臟白色脂肪組織FSP27和PRDM16信號通路基因相對表達比較　（n=10, x ±s）

3　討論

脂肪組織主要由白色脂肪和棕色脂肪構成，白色脂肪儲存過剩的能量，棕色脂肪產熱耗能，兩者共同維持能量平衡。白色脂肪和棕色脂肪按不同比例共存構成脂肪組織的異質性，并在遺傳和環境因素變化時發生可逆的相互轉分化[10]。脂肪組織，尤其是VWAT脂沉積導致脂肪組織白色轉分化和FIVWATIR形成有助于肥胖T2DM的發生。因此，誘導白色脂肪組織棕色化的轉分化重新編程過程將為治療肥胖相關T2DM提供新的治療策略。BBR作為白色脂肪棕色化誘導劑，成為T2DM藥物治療機制研究的新熱點。本研究顯示FSP27調控白/棕脂組織轉換通路（PRDM16信號通路）參與BBR誘導VWAT棕色化的分子機制，從而改善T2DM地鼠FIVWATIR。

PRDM16作為棕色脂肪選擇性誘導因子，是鋅指蛋白轉錄因子，也是開啟棕色脂肪分化程序的分子開關。PRDM16表達增高會抑制白色脂肪選擇性基因的表達，而誘導棕色脂肪選擇性基因的表達，有助于白色脂肪棕色化，反之則反。在棕色脂肪分化程序中，PRDM16與CtBPs（CtBP-1和-2）形成復合體，結合白色脂肪細胞特異基因如Resistin、MEST 和Serpina3k等的啟動子，抑制其表達，進而抑制脂肪組織白色化，改善胰島素抵抗。同時PRDM16與C/EBPβ結合，增加PPARγ和PGC-1s (-1α和-1β)的表達，PRDM16招募并直接結合PGC- 1s到PRDM16/CtBPs復合體，替代CtBPs，使PRDM16與PPARγ、C/EBPβ、PGC-1s等形成復合體，促進棕色脂肪選擇性基因UCP-1、Cidea、Elovl3和PPARα等的轉錄表達。增加表達的Elovl3有助于棕色脂肪增生。增加表達的Cidea有助于增加UCP-1活性。增加表達的PPARα有助于增加脂肪酸氧化[11- 12]。FSP27是細胞死亡誘導DFF45樣效應因子（CIDE）家族成員，是調控并維持白色脂肪均一性的決定因子，在白色脂肪組織中表達較高，具有促進脂肪細胞脂儲集的作用。FSP27是脂肪組織多種代謝相關基因及信號通路的調節因子，尤其是調節PRDM16、C/EBPβ、PGC1α和PPARγ等與脂肪分化相關的調控基因的表達，而調控并維持白色脂肪組織的均一性。當FSP27表達降低時，誘導PRDM16的表達，開啟PRDM16誘導的棕色脂肪分化程序，誘導棕色脂肪選擇性基因的表達，而抑制白色脂肪選擇性基因表達，獲得棕色脂肪基因表型特征，反之則反。增加表達的FSP27同時抑制C/EBPβ、PGC1α和PPARγ的表達，而抑制PRDM16信號通路的多個重要基因表達，從而抑制棕色脂肪選擇性基因的表達。增加表達的白色脂肪選擇性基因Resistin和Serpina3k有助于胰島素抵抗的形成。增加表達的MEST有助于增加脂肪細胞的大小和脂肪細胞脂的含量，促進脂沉積，損傷脂肪酸氧化和產熱。因此，增加表達的FSP27有助于促進脂肪組織的脂沉積、“白色化”和維持白色脂肪組織的均一性[13]。

本研究顯示，在OIR組和肥胖T2DM組地鼠VWAT中，升高表達的FSP27，抑制PRDM16的表達，誘導白色脂肪選擇性基因的表達；同時抑制C/EBPβ、PGC1α和PPARγ的表達，抑制PRDM16信號通路的多個重要基因表達，從而抑制棕色脂肪選擇性基因的表達。最終，增加脂肪組織脂合成和脂沉積，損傷脂肪酸氧化和產熱耗能，有助于脂肪組織“白色化”并維持其均一性，誘發并加重FIVWATIR，損傷VWAT功能。治療后，BBR表現出抑制FSP27表達的效應，誘導PRDM16的表達，開啟PRDM16誘導的棕色脂肪分化程序，增加表達的PRDM16抑制白色脂肪選擇性基因的表達，同時誘導棕色脂肪選擇性基因的表達，促進“白色化”內臟脂肪組織向棕色脂肪表型方向的轉分化，獲得棕色脂肪基因表型特征，具有產熱耗能的能力，將儲存的能量轉化為熱能。因此，BBR可減輕“白色化”VWAT脂沉積，改善VWAT的異常脂代謝，改善異常脂血癥，因而改善FIVWATIR，增強胰島素敏感性，進而有助于改善非脂肪組織如肝臟、骨骼肌、胰島中的異常脂沉積，最終實現防治T2DM發生發展的作用。然而，形態學未表現明顯確切的棕色脂肪形態，可能與BBR改善失代償的VWAT功能后而表現的增強儲脂功能有關，有可能與BBR治療時間有關，或存在其他信號通路調節機制，還需進一步研究。

綜上所述，BBR治療抑制FSP27的表達，誘導PRDM16的表達，開啟PRDM16誘導的棕色脂肪分化程序，誘導VWAT棕色化，增強產熱耗能，減輕“白色化”VWAT脂沉積，改善VWAT的異常脂代謝，改善FIVWATIR，增加胰島素敏感性并恢復VWAT的功能。因此，FSP27有望成為治療T2DM的分子靶點。

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（2015-07-13收稿2015-11-24修回）

（本文編輯李國琪）

臨床研究

The investigation on the inhibitive effect of berberine on gene expression of FSP27 to improve visceral white adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetic hamsters

LI Guosheng1, LIU Xuhan2, LI Xinyu2, GAO Zhengnan2, HUANG Lan1, LIU Yali1
1 Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Liaoning 116011, China; 2 Department of Endocrinology, Dalian Municipal Central Hospital of Dalian Medical University Corresponding Author E-mail: xuhanliu281277@hotmail.com

Abstract:Objective To study the effects of berberine (BBR) on the gene mRNA expression of fat-specific protein 27 (FSP27) and PR domain containing 16 (PRDM16) signal pathway in visceral white adipose tissues (VWAT) from type 2 dia?betic (T2DM) Chinese hamsters, and explore the related mechanisms. Methods The obese insulin-resistant (OIR) hamster model was induced by high-fat diet, and T2DM hamster model was created by OIR hamster model injected with low-dose streptozotocin. The control group was fed with standard laboratory chow. After the induction, the hamsters were randomly di?vided into control, OIR, obese T2DM and BBR-treated T2DM groups. After nine-week BBR treatment, real-time quantita?tive PCR was used to measure the gene mRNA expression changes of VWAT FSP27 and PRDM16 signal pathway and their target genes from different groups. Results Compared with control group, the gene mRNA expressions of PRDM16, CtBP-1, CtBP-2, C/EBPβ, PPARγ, PGC1α, PGC-1β and brown adipose tissue-specific genes such as UCP-1, Cidea, Elovl3, PPARα, and Acox, Cpt1 and Acadm were decreased and that of FSP27 and white adipose tissue-specific genes including Resistin, MEST and Serpina3k were increased in VWAT in OIR and obese T2DM groups. BBR treatment down-regulated FSP27 expression, enhanced PRDM16 signal pathway, and induced the gene mRNA expression of brown adipose tissue-spe?cific genes in VWAT of obese T2DM group to develop browning gene phenotype of VWAT, and then improved fat-induced insulin resistance. Conclusion The decreased FSP27 expression and increased PRDM16 expression are involved in the molecular mechanisms of browning of visceral white adipose tissues induced by BBR, and which contributes to improve ab?normal lipids metabolism and fat-induced insulin resistance in VWAT by enhancing consumption of energy as heat to re?store VWAT function.

Key words:berberine; diabetes mellitus, type 2; adipose tissue; insulin resistance; fat-specific protein 27; PR domain containing16; browningof white adipose tissues

中圖分類號:R587

文獻標志碼:A

DOI:10.11958/20150041

作者簡介：李國生（1974），男，副主任醫師，博士，主要從事糖尿病病因及治療機制研究

通訊作者E-mail:xuhanliu281277@hotmail.com