319例晚期肺腺癌患者臨床預后因素分析

王　彩，魏素菊，洪　雷，王俊艷，張　帆，李艷華

(1.德州市人民醫院,山東 德州 253000；2.河北醫科大學第四醫院,河北 石家莊 050011)

319例晚期肺腺癌患者臨床預后因素分析

王彩1，魏素菊2，洪雷2，王俊艷2，張帆2，李艷華2

(1.德州市人民醫院,山東 德州 253000；2.河北醫科大學第四醫院,河北 石家莊 050011)

[摘要]目的分析影響晚期肺腺癌患者的臨床預后因素。方法回顧性研究319例Ⅲb～Ⅳ期肺腺癌患者的臨床資料，應用Kaplan-Meier方法計算生存率，采用Cox多因素回歸對預后因素進行分析。結果319例患者的中位生存期為13.0個月，1、2、3 a生存率分別為53.0%、26.1%、18.1%。單因素分析顯示PS評分，治療前外周血紅蛋白、白蛋白及中性粒細胞，TNM分期，首診伴骨、肝、腦轉移及轉移器官數目，一線化療周期數，是否應用EGFR-TKI與晚期肺腺癌患者生存有關(P<0.05)。多因素分析顯示PS評分，治療前外周血紅蛋白、白蛋白、中性粒細胞，TNM分期，首診伴腦轉移，轉移器官數目，一線化療周期數及EGFR-TKI的應用與晚期肺腺癌患者生存有關(P<0.05)。在對接受EFGR-TKI治療的83例患者的亞組分析中發現，既應用EFGR-TKI又接受化療者的中位生存期最長，但各亞組間生存期差異無統計學意義(P>0.05)。結論PS評分，治療前外周血紅蛋白、白蛋白、中性粒細胞，TNM分期，首診伴腦轉移，轉移器官數目，一線化療周期數及EFGR-TKI的應用是影響晚期肺腺癌患者預后的獨立危險因素。EFGR-TKI的應用可以為晚期肺腺癌患者帶來生存獲益，既應用EFGR-TKI又化療的患者可能為獲益最大。

[關鍵詞]晚期肺腺癌；預后；酪氨酸激酶抑制劑

據《2014年世界癌癥報告》顯示，全球癌癥負擔正以驚人的速度不斷加重，平均每8例死亡患者中就有1例死于癌癥。作為全球第一大殺手，肺癌占總數的19.4%[1]。肺癌已位居我國癌癥死因的首位,是我國死亡率上升最快的腫瘤[2]，長期生存率低，預后較差。其中80%的肺癌為非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)，75%以上的肺癌患者在確診時已為失去手術機會的Ⅲb～Ⅳ期患者。作為最常見的肺癌組織學類型之一，肺腺癌的發病率在世界范圍內呈逐年上升的趨勢[3]。近年來由于有計劃地綜合應用以手術、放療、化療、分子靶向治療及生物免疫治療為主的多學科治療模式，尤其是分子靶向治療的參與，晚期肺腺癌患者的生存明顯改善。但由于肺腺癌患者的個體差異及腫瘤的異質性，不同肺腺癌患者對同一治療的反應也是不同的。因此，肺腺癌患者臨床預后因素的預測對個體化治療的選擇具有重要的指導意義。為進一步明確晚期肺腺癌患者的臨床預后因素，本文回顧性研究了就診于河北醫科大學第四醫院的319例晚期肺腺癌患者的臨床資料，應用Cox風險比例模型，總結出影響晚期肺腺癌預后的獨立因素，以期為臨床更科學選擇個體化治療方案提供幫助。

1資料與方法

1.1病例入選標準2009年1月至2013年5月間首次在河北醫科大學第四醫院就診的經病理組織學和(或)細胞學檢查確診的Ⅲb～Ⅳ期肺腺癌患者。納入標準：至少有1個可測量的病灶；無嚴重合并癥；治療前未接受過全身化療、放療、手術、分子靶向或免疫治療；預計生存時間>3個月。符合條件的共319例患者。

1.2資料收集對319例肺腺癌患者的性別、年齡、吸煙史、PS評分、腫瘤家族史、治療前外周血紅蛋白、白蛋白、中性粒細胞、乳酸脫氫酶、TNM分期、首診有無轉移(骨、肝、腦)及轉移器官數目、一線化療周期數和是否應用酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)等16項臨床資料進行記錄，建立Access數據庫。

1.3隨訪以患者確診時間為研究起點，最后隨訪時間、死亡日期或失訪為研究終點。隨訪至2013年12月1日，生存期以月表示。研究結局定為因肺癌死亡，因意外或其他疾病死亡不計入。失訪、研究期間因其他原因死亡或至隨訪日仍生存者均記為截尾值。總生存期定義為從腫瘤確診至隨訪截止日期或死亡的時間。

1.4統計學處理采用SPSS 13.0處理，應用Kaplan-Meier 法估計生存率，log rank檢驗進行生存率顯著性檢驗，采用單因素方差分析法及Cox回歸模型進行單因素及多因素分析，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1生存及隨訪情況本研究共納入具有明確病理學診斷依據的晚期肺腺癌患者319例，Ⅲb期52例，Ⅳ期267例；男174例，女145例；年齡23～87歲，中位年齡59歲；隨訪時間為2～58個月，失訪32例，隨訪率90.0%。全部獲得隨訪的287例患者中，存活34例(10.66%)，死亡253例(79.3%)，中位生存期13個月，1、2、3 a生存率分別為53.0%、26.1%和18.1%。生存曲線見圖1。

2.2預后因素分析

2.2.1預后單因素分析對性別，年齡，吸煙史，PS評分，腫瘤家族史，治療前血紅蛋白、白蛋白、中性粒細胞、乳酸脫氫酶，TNM分期，首診有無骨、肝、腦轉移及轉移器官數目，一線化療周期數及是否應用EGFR-TKI進行單因素分析。單因素分析顯示PS評分，治療前外周血紅蛋白、白蛋白及中性粒細胞，TNM分期，首診伴骨、肝、腦轉移及轉移器官數目，一線化療周期數，是否應用EGFR-TKI與晚期肺腺癌患者生存有關(P<0.05)。具體結果見表1。PS評分為0～1者240例(75.2%)，PS評分≥2有79例(24.8%)，中位生存期分別為16個月、5個月，差異有統計學意義(P<0.001)。EGFR-TKI應用與否的中位生存期分別為21個月、11個月，差異有統計學意義(P<0.001)。

表1晚期肺腺癌預后因素的單因素分析結果

續表1

項目n(%)中位生存期/月PTNM分期 Ⅲb52(16.3)200.010 Ⅳ267(83.7)12骨轉移 否215(67.4)150.015 是104(32.6)10肝轉移 否287(90.0)14<0.001 是32(10.0)6腦轉移 否278(87.1)15<0.001 是41(12.9)6轉移器官數 097(30.4)22 1～2159(49.9)13<0.001 ≥363(19.7)5周期數 073(22.8)7 1～2123(38.6)10<0.001 ≥3123(38.6)22EGFR-TKI治療 否236(74.0)11<0.001 是83(26.0)21

2.2.2多因素分析多因素分析顯示PS評分，治療前外周血紅蛋白、白蛋白、中性粒細胞，TNM分期，首診伴腦轉移，轉移器官數目，一線化療周期數及EGFR-TKI的應用與晚期肺腺癌患者生存有關(P<0.05)。見表2。

2.3EGFR-TKI對生存期的亞組分析在接受EGFR-TKI治療的83例晚期肺腺癌患者中，口服吉非替尼治療者59例(71.1%)，厄洛替尼治療者17例(20.5%)，口服埃克替尼者7例(8.4%)。83例患者中一線接受EFGR-TKI治療者39例(47%)，二線及以上應用EGFR-TKI治療者44例(53%)。在對接受EFGR-TKI治療的83例患者的亞組分析中發現，僅應用EFGR-TKI治療者11例(13.3%)，中位生存期20個月；既應用化療又應用EGFR-TKI者49例(59.0%)，中位生存期30個月；應用過放療又接受EGFR-TKI治療者17例(20.5%)，中位生存期20個月；既應用放、化療又應用EGFR-TKI者6例(7.2%)，中位生存期15個月。各亞組中，既應用EGFR-TKI又接受化療者的中位生存期最長，但各亞組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2晚期肺腺癌預后因素的Cox多因素分析結果

變量BSEWalddfPRRPS評分0.8240.16126.0821<0.0012.280血紅蛋白水平-0.3900.1844.50010.0340.677白蛋白水平-0.9570.14643.1771<0.0010.384中性粒細胞水平0.4110.1408.59610.0031.509TNM分期-0.6400.2139.04910.0030.527腦轉移0.6160.2078.87710.0031.852轉移器官數0.9210.14242.1361<0.0012.511周期數-0.3410.09413.1161<0.0010.711EGFR-TKI-0.4500.1558.40210.0040.638

表383例EGFR-TKI治療各亞組的生存分析結果

亞組n(%)中位生存期/月PEGFR-TKI11(13.3)20化療+EGFR-TKI49(59.0)300.344放療+EGFR-TKI17(20.5)20放療+化療+EGFR-TKI6(7.2)15

3討論

目前肺癌位居我國癌癥死因的首位，是我國死亡率上升最快的腫瘤，長期生存率低，預后較差。本組319例晚期肺腺癌患者的中位生存期為13個月，1、2、3 a生存率分別為53.0%、26.1%和18.1%。本文著重對多因素分析有意義的變量進行討論。

3.1PS評分目前PS評分是公認的非小細胞肺癌患者的預后因素，PS評分低(3～4分)的患者預后差，并且不能從化療中獲益。Pan等[6]回顧性分析了PS評分0～2分能接受二線藥物治療的Ⅲb期或Ⅳ期的NSCLC患者的治療情況，研究結果顯示PS評分1～2者較PS評分0者預后差。本研究將319例晚期肺腺癌患者，按PS評分分為<2和≥2 2組，中位生存期分別為16個月、5個月，差異有統計學意義(P<0.05)。Cox多因素分析同樣顯示2組生存期差異有統計學意義(P<0.05)。考慮與PS評分低者能接受進一步治療，且耐受性良好有關。臨床工作中應重視患者的一般狀態，靈活結合PS評分更加科學、合理地選擇治療方案。

3.2基線血紅蛋白、白蛋白和中性粒細胞貧血是肺癌常見并發癥之一，發生率高達50%～77%。貧血可降低抗腫瘤治療效果，并顯著降低肺癌患者的生存率。目前很多研究[20-21]證實治療前外周血紅蛋白是影響肺癌生存率的獨立預后因素。本研究顯示治療前血紅蛋白≥110 g·L-1組的中位生存期長于血紅蛋白<110 g·L-1組(P<0.05)，多因素分析也顯示2組生存期差異有統計學意義(P<0.05)。故貧血可以作為晚期肺腺癌患者的獨立預后指標，低血紅蛋白含量往往預示患者生存期較短。這與Tomita等[22]的研究結果一致。分析原因：貧血可導致腫瘤組織缺氧，進而引起腫瘤細胞基因組和蛋白質組發生改變，導致腫瘤侵襲性增強；此外，缺氧可以促進腫瘤新生血管形成及促凝因子的表達，同時增加對放化療的抵抗力，進而影響預后[21]。

傳統意義上白蛋白是評價營養的生化指標，也是反映內臟蛋白水平的簡易參數。近年來29個腫瘤研究中心的流行病學調查提示：外周血白蛋白水平是惡性腫瘤患者存活的預示因子[24]。Hannan等[25]研究發現，≥60歲的住院患者的死亡率與較低的白蛋白水平有關。本研究治療前白蛋白水平≥35 g·L-1與<35 g·L-1組的中位生存期分別為20個月、8個月，差異有統計學意義(P<0.05)。Cox多因素分析亦顯示低白蛋白與預后差相關。考慮患者白蛋白水平與基礎營養狀況、PS評分和對化療的耐受性相關。

白細胞增高可為肺癌的首發癥狀。目前很多研究已證實基線白細胞水平與多種惡性腫瘤預后不良有關。歐洲肺癌工作組[28]認為升高的中性粒細胞水平是不能手術的晚期非小細胞肺癌預后差的獨立因素。有研究顯示肺癌腫瘤細胞可通過分泌單細胞集落刺激因子和粒細胞集落刺激因子引起粒細胞升高。此外，腫瘤相關性炎癥或感染的存在亦能使粒細胞升高[28]，并通過抑制機體的抗腫瘤免疫，促進腫瘤的生長。本研究中基線中性粒細胞水平≥4.7×109·L-1和<4.7×109·L-1組的中位生存期分別為10個月和14個月，3 a生存率分別為6.8%和22.8%。Cox多因素分析顯示同樣差異有統計學意義(P<0.05)。我們認為基線外周血中性粒細胞水平可作為晚期肺腺癌的獨立預后因素。

3.3TNM分期目前大多數研究結果均顯示TNM分期是NSCLC的獨立預后因子。分期越晚，預后越差。有研究[5,14]提示早期NSCLC的生存率明顯高于晚期患者。張鳳鳴等[4]分析了105例晚期NSCLC患者的預后因素，多因素分析提示臨床分期是其獨立的預后因素。本研究采用AJCC第7版肺癌分期，結果顯示Ⅲb期和Ⅳ期患者的中位生存期分別為20個月、12個月，差異有統計學意義(P<0.05)，多因素分析同樣顯示2組的生存期差異有統計學意義(P<0.05)，我們認為TNM分期為晚期肺腺癌患者的獨立預后因素。

3.4轉移器官(骨、腦、肝)及其數目晚期肺癌往往發生多臟器的轉移，常見的肺外轉移器官為骨、腦、肝。許多文獻資料顯示首診伴發臟器轉移與肺癌生存期有關。本研究單因素分析顯示初診伴骨轉移、肝轉移、腦轉移均與預后不良相關(P<0.05)，但Cox多因素分析提示初診伴腦轉移為影響晚期肺腺癌患者的獨立預后因素(P<0.05)。分析原因可能與首診即出現臟器轉移多提示臨床分期晚、腫瘤自身侵襲性強、失去根治性手術機會且化療耐受性差有關。

除了轉移部位對NSCLC預后有預測價值外，轉移器官數目亦可影響其預后。Paralkar等[41]分析了172例晚期NSCLC患者的潛在預后因素，結果提示1個以上的臟器轉移為預后不良的臨床因素。本研究通過對319例晚期肺腺癌患者研究發現，單器官轉移者與多器官轉移者的中位生存期分別為13個月和5個月(P<0.05)，單因素、多因素分析結果均顯示首診轉移器官數目為影響晚期肺腺癌預后的獨立因素。

3.5一線化療周期數對于一線化療周期數是否對晚期肺癌患者的預后有影響，不少學者進行了報道。彭紅等[39]按照一線化療周期數將1 742例NSCLC患者分為未化療組、接受≤4周期化療組和>4周期化療組，3組的中位生存期分別為6、9和23個月(P<0.05)，在生存率方面具有顯著性差異。本研究通過參考文獻及結合臨床實際，將319例晚期肺腺癌患者按一線化療周期數分為未化療組、化療周期1～2組和化療周期≥3組，3組的中位生存期分別為7、10和22個月，差異具有統計學意義(P<0.05)。Cox多因素分析顯示一線化療周期數是晚期肺腺癌患者的獨立預后因素。這提示我們在考慮到化療毒副反應的同時，積極合理的化療對提高患者生存率來說也是十分必要的。

3.6EGFR-TKI近年來，伴隨著吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼這些小分子EGFR-TKI在臨床的逐步應用，晚期NSCLC患者的傳統治療模式發生重大變革。針對亞洲人群的IPASS試驗[42]研究了一線接受吉非替尼或卡鉑聯合紫杉醇治療的1 217例晚期肺腺癌患者，結果顯示，吉非替尼組中EGFR突變患者的有效率和疾病無進展生存期優于化療組(71.2%vs47.3%；9.5個月vs6.3個月)。IPASS試驗證實了EGFR突變狀態對于靶向藥物在肺癌治療選擇中的重大影響，成為了肺癌靶向治療的里程碑，同時為后來眾多靶向治療的臨床研究奠定了基礎。2012年ASCO年會上公布了一項迄今規模最大的針對EGFR突變肺癌的全球前瞻性臨床試驗LUX-Lung3[45]。該試驗對比研究了345例阿法替尼和順鉑聯合培美曲塞一線治療EGFR突變型Ⅲb期或Ⅳ期肺腺癌患者。結果顯示阿法替尼組較化療組的中位無進展生存期顯著延長(11.1個月vs6.9個月)，尤其對于存在外顯子19缺失或L858R突變的患者，阿法替尼治療組的無進展生存期較聯合化療組延長更為明顯(13.6個月vs6.9個月)。綜合上述結果，不難發現對于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療組的PFS較傳統化療組顯著延長。

一項針對760例EGFR突變狀態未知的晚期NSCLC設計的3期臨床試驗[46]，隨機分為2組，一組一線給予厄洛替尼至疾病進展后給予吉西他濱和順鉑治療，另一組為標準順序療法，首先采用吉西他濱和順鉑，進展后應用厄洛替尼。主要終點為生存期，結果顯示EGFR突變陽性患者更傾向于一線應用厄洛替尼，而EGFR突變陰性患者更傾向于一線使用化療。FASTACT-2研究[7]結果表明非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療、EGFR-TKI交替治療模式獲益，但亞組分析提示該獲益僅來源于EGFR突變患者。FASTACT模式可能為EGFR突變狀態不明的晚期NSCLC患者的治療帶來新思路。SATURN研究[47]則顯示了厄洛替尼在晚期NSCLC維持治療中的作用，結果提示厄洛替尼組較安慰劑組的疾病無進展生存期和總生存期均顯著延長，推動了肺癌治療模式的多元化發展。

基于眾多臨床試驗的研究結果，2014版NCCN指南建議非鱗和不吸煙的鱗癌患者在一線治療前進行EGFR突變檢測，若為EGFR突變型，則進行EGFR-TKI一線治療，若在一線化療過程中檢測出EGFR突變，可在化療過程中加用EGFR-TKI治療或進行EGFR-TKI的維持治療。

本研究顯示，EGFR-TKI治療組與未應用EGFR-TKI治療組的中位生存期分別為21個月和11個月，2組間生存期差異具統計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示EGFR-TKI的應用是影響晚期肺腺癌預后的獨立因素(P<0.05)。與張亞雷等[48]的研究結果一致。在對EGFR-TKI治療組的亞組分析中發現，既應用EGFR-TKI又接受化療者的中位生存期最長，為30個月，僅接受EGFR-TKI治療組的中位生存期為20個月，但各亞組間生存期差異無統計學意義(P>0.05)。據此，我們認為既應用EGFR-TKI又接受化療的人群可能為EGFR-TKI治療組中獲益最大的人群。下一步我們需擴大樣本量、細化治療分組，明確EFGR基因突變情況繼續研究。

眾多國內外專家一直致力于肺癌的治療，EGFR-TKI的應用已經開啟了肺癌治療的新模式，為廣大肺癌患者帶來了福音。伴隨著肺癌治療新靶點的發現和抗癌新藥的不斷涌現，肺癌的治療出現一個又一個突破，我們相信，在科技發展日新月異的今天，人類遲早會攻克肺癌這一醫學難題。

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Analysis of Clinical Prognostic Determinants of 319 Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma

Wang Cai1,Wei Suju2,Hong Lei2,Wang Junyan2,Zhang Fan2,Li Yanhua2

(1.DezhouPeople′sHospital,Dezhou253000,China;2.DepartmentofOncology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the cilinical prognostic factors of advanced lung adenocarcinoma.MethodsThe clinical data of 319 patients with Ⅲb or IV lung adenocarcinoma were collected.The survival rate was evaluated by Kaplan-Meier method.The prognosis were analyzed by Cox multivariate regression.ResultsThe median survival time of 319 patients was 13.0 months.One,two and three-year survival rates were 53.0%,26.1%,18.1% respectively.Univariate analysis showed that PS scores,baseline serum hemoglobin level,baseline serum albumin level,baseline serum neutrophil level,TNM stage,bone metastasis,hepatic metastasis,brain metastasis at initial diagnosis,numbers of metastatic organs,first-line chemotherapy periodicity and therapy with EGFR-TKI had influence on the overall survival of patients with advanced lung adenocarcinoma (P<0.05).Cox multivariate analysis showed that PS scores,baseline serum hemoglobin level,baseline serum albumin level,baseline serum neutrophil level,TNM stage,brain metastasis at initial diagnosis,numbers of metastatic organs,first-line chemotherapy periodicity and therapy with EGFR-TKI were independent prognostic factors (P<0.05).In subgroup analysis of 83 patients with advanced lung adenocarcinoma treated with EGFR-TKI,median survival time for patients who received chemotherapy and EGFR-TKI was the longest in all subgroups,presenting no significant difference in each subgroup (P>0.05).ConclusionPS scores,baseline serum hemoglobin level,baseline serum albumin level,baseline serum neutrophil level,TNM stage,brain metastasis at initial diagnosis,numbers of metastatic organs,first-line chemotherapy periodicity and therapy with EGFR-TKI were independent prognostic factors for the overall survival of advanced lung adenocarcinoma.The application of EGFR-TKI has extended the lives of patients of advanced lung adenocarcinoma and the patients with treatment history of EGFR-TKI and chemotherapy may benefit most from this kind of treatment modality.

[Key words]advanced lung adenocarcinoma; prognosis; tyrosine kinase inhibitor

作者簡介：王彩(1988-)，女，碩士，主要從事呼吸系統腫瘤基礎與臨床研究。E-mail：sdnjking@126.com 通信作者：魏素菊(1963-)，女，教授，主要從事腫瘤化療與分子靶向治療研究。E-mail:weisuju@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.017

[中圖分類號]R734.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)03-0240-07

(收稿日期：2015-07-14)