埃克替尼靶向治療對非小細胞肺癌患者血管內皮生長因子及免疫功能的影響

王小磊　劉微微

(河北大學附屬醫院，河北　保定　071000)

埃克替尼靶向治療對非小細胞肺癌患者血管內皮生長因子及免疫功能的影響

王小磊劉微微

(河北大學附屬醫院，河北保定071000)

〔摘要〕目的探討埃克替尼靶向治療對非小細胞肺癌(NSCLC)患者血管內皮生長因子(VEGF)及免疫功能的影響。方法選擇2012年10月至2014年10月期間在該院就診的表皮生長因子受體(EGFR)突變的晚期NSCLC患者70例，進行埃克替尼靶向治療，觀察治療效果、VEGF與免疫功能、不良反應等。結果70例患者中，客觀有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%(71/70)；治療后1、2、3、6個月時，血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量明顯低于治療前(t=8.848～33.579,P<0.05)； CD3+CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD3+CD8+的含量低于治療前(t=4.073～28.591,P<0.05)； 發生皮疹28例(40.00%)，腹瀉20例(28.57%)，輕度肝功能異常8例(11.43%)；輕度白細胞下降5例(7.14%)；輕度胃部不適6例(8.57%)。結論埃克替尼有助于減少非小細胞肺癌患者VEGF含量，增強細胞免疫功能，提高治療效果。

〔關鍵詞〕非小細胞肺癌；埃克替尼；血管內皮生長因子；免疫功能

臨床上治療晚期肺癌的主要方法是以鉑類藥物為基礎的化療，但是毒副反應較大，患者難以耐受〔1〕。近年來，表皮生長因子受體(EGFR)與肺癌發生和發展的關系受到了越來越多的重視，靶向作用于EGFR的藥物表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)被用于晚期肺癌的靶向治療〔2，3〕。埃克替尼是我國自主研發的第一個EGFR-TKI藥物，但少有從血管內皮生長因子(VEGF)與免疫功能展開研究的。本旨在探討埃克替尼靶向治療對非小細胞肺癌(NSCLC)患者VEGF及免疫功能的影響。

1對象與方法

1.1對象選擇2012年10月至2014年10月在我院就診的EGFR突變的晚期NSCLC患者70例，均經細胞學或組織病理學確診，TNM ⅢB～Ⅳ期，EGFR檢測明確19位或21位外顯子發生突變，接受1個或多個療程的化療后疾病仍繼續發展，美國東部腫瘤協作組(ECOG)功能狀態評分(PS評分)0～3分。70例患者中，男36例，女34例；年齡61～80〔平均(65.48±7.83)〕歲；TNM分期： ⅢB期42例，Ⅳ期28例；病理分期：腺癌48例，鱗癌8例，腺鱗癌10例，其他未分類4例；EGFR19位突變33例，21位突變37例。中性粒細胞計數≥1.5×109/L；血小板計數≥75×109/L；血紅蛋白≥9 g/dl；膽紅素≤2倍正常值上限，肌酐≤1.5倍正常值上限。

1.2方法所有患者均給予鹽酸埃克替尼(貝達藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110061；規格125 mg×21 s)125 mg/次，3次/d、口服靶向治療。持續服藥直至腫瘤發生進展或出現難以耐受的不良反應。治療前和治療后1、2、3、6個月進行療效評價。

1.3觀察指標

1.3.1血清VEGF含量治療前和治療后1、2、3、6個月時，采集患者的外周血4 ml，3 000 r/min離心10 min后得到血清，采用日立全自動生化分析儀7600檢測VEGFA、VEGFB及VEGFC含量。采用酶聯免疫吸附法，所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2外周血免疫功能治療前和治療后1、2、3、6個月時，采集患者的外周血，孵育CD3、CD4和CD8后，采用流式細胞儀測定CD3+CD4+、CD3+CD8+的含量。

1.4療效評價標準治療1個月，根據實體腫瘤療效評價標準(RECIST)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，客觀有效率包括CR+PR率，疾病控制率包括CR+PR+SD率；根據美國國立癌癥研究所通用標準(NCI-CT3.0)評價治療相關不良反應，分為0～Ⅳ級。

1.5統計學分析采用SPSS21.0軟件行重復測量方差分析、配對t檢驗。

2結果

2.1近期療效70例患者中，CR 1例，PR 35例，SD 15例PD 19例。客觀有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%。

2.2治療前后VEGF各亞型水平治療后1、2、3、6個月時，患者血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量均顯著低于治療前(P<0.05)；隨著治療時間的延長，VEGFA、VEGFB、VEGFC含量呈明顯下降趨勢(P<0.05)，見表1。

表1　治療前后患者血清中VEGF含量的

與治療前比較：1)P<0.05；與治療后1個月比較：2)P<0.05；與治療后2個月比較：3)P<0.05；與治療后3個月比較：4)P<0.05；下表同

2.3外周血中免疫功能指標治療后，患者外周血中CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+比例均高于治療前，CD3+CD8+的含量低于治療前(P<0.05)；隨著治療時間的延長，CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+明顯增加，CD3+CD8+的含量明顯減少(P<0.05)，見表2。

表2　治療前后患者外周血中免疫功能指標的比較±s)

2.4不良反應70例患者中，發生皮疹28例(40.00%)，其中Ⅰ度22例，Ⅱ度4例，Ⅲ度2例；發生腹瀉20例(28.57%)，其中Ⅰ度17例，Ⅱ度3例；輕度肝功能異常8例(11.43%)；輕度白細胞下降5例(7.14%)；輕度胃部不適6例(8.57%)。所有癥狀均可耐受，對癥治療后均自行緩解。

3討論

EGFR是HER/ErbB家族的成員之一，廣泛分布在細胞膜上，其化學本質是一類糖蛋白。EGFR通過下游的酪氨酸蛋白激酶發揮促進細胞增殖、分化、黏附、遷移、侵襲等效應〔4〕。近年來，越來越多的研究認識到，EGFR過表達與肺癌的發生和發展密切相關，靶向抑制EGFR的功能能夠抑制肺癌病情的發展。EGFR-TKI是近年來發展起來的一類針對EGFR的靶向治療藥物，能夠抑制ATP與EGFR酪氨酸激酶結合，進而阻滯腫瘤細胞的增殖和侵襲〔5〕。目前臨床上使用的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。已有研究證實，吉非替尼、厄洛替尼與TP(紫杉醇聯合卡鉑)方案能夠有效延長患者的生存時間〔6〕。埃克替尼是我國自主研發且擁有完整知識產權的小分子靶向治療藥物，臨床應用時間較短，相應的臨床研究和報道也較少〔7〕。EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變患者應用埃克替尼的療效較好。ICOGEN研究報道，鹽酸埃克替尼與吉非替尼治療晚期或轉移性NSCLC客觀有效率、疾病控制率比較無統計學意義，但鹽酸埃克替尼在絕對值上明顯高于吉非替尼〔8〕。蘇曉妹等〔9〕報道鹽酸埃克替尼主要不良反應為皮疹(63.2%)、腹瀉(28.9%)。在肺癌的發生和發展過程中，血管新生是造成癌細胞增殖、侵襲、轉移最重要的病理生理環節，抑制肺癌的血管新生過程能夠有效阻斷疾病的發展〔10，11〕。VEGF是最關鍵、也是最強的促血管新生因子，能夠與血管內皮細胞上的VEGF受體結合增加新生血管數目、促進基底膜降解、增加微血管通透性〔12〕。本研究結果提示埃克替尼治療能夠有效抑制血管新生的過程，國內外學者也有類似的文獻報道〔13，14〕。近年來的研究發現，免疫功能低下與惡性腫瘤的發生和發展密切相關〔15〕。機體抗腫瘤免疫主要是由T淋巴細胞介導的細胞免疫，通過不同亞群的T細胞調節免疫功能。CD3+CD4+T細胞和CD3+CD8+T細胞是兩類重要的T淋巴細胞，前者能夠分泌多種細胞因子并啟動免疫應答、發揮抗腫瘤作用；后者能夠抑制細胞免疫功能。當CD4+/CD8+T細胞比例降低時，細胞免疫功能受到抑制，進而造成癌細胞發生免疫逃逸〔16〕。本研究中，治療后同樣呈現出與治療時間的等效關系，說明埃克替尼治療能夠有效地改善肺癌患者的免疫功能。本研究的局限性在于僅為埃克替尼治療前后的比較研究，缺乏與吉非替尼等藥物效果的比較，有待于今后擴大樣本展開研究。

4參考文獻

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〔2015-06-10修回〕

(編輯李相軍)

基金項目：河北省科學技術廳科研成果(20151853)

〔中圖分類號〕R73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2688-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.054

第一作者：王小磊(1982-)，女，碩士，主治醫師，主要從事肺癌腦轉移的綜合治療研究。